穩(wěn)定硫葉立德和缺電子組分的串聯(lián)反應(yīng)研究.pdf

1、本文主要介紹我們?cè)诹蛉~立德化學(xué)方面的研究工作——基于硫葉立德的串聯(lián)反應(yīng)、機(jī)理研究及其不對(duì)稱過(guò)程:
　　 (一)、在研究硝基烯烴不對(duì)稱轉(zhuǎn)換的過(guò)程中,我們發(fā)現(xiàn)了酰基硫葉立德與該缺電子組分生成噁唑啉酮的新反應(yīng)。通過(guò)仔細(xì)地優(yōu)化反應(yīng)條件,我們以高達(dá)83％的收率得到了4-苯基-5-苯甲?；胚蜻４送?我們?cè)敿?xì)地研究了該反應(yīng)的底物適用范圍(芳基、烷基和酯基等,15-95％yields,≥91:9 dr),并從產(chǎn)物噁唑啉酮出發(fā)合成了氨基二醇

2、、α-羥基-β-氨基酸等其它重要的有機(jī)合成中間體。最后,通過(guò)同位素(氘和碳-13)標(biāo)記、核磁跟蹤反應(yīng)以及中間體捕獲等實(shí)驗(yàn),我們研究了該反應(yīng)的可能機(jī)理。結(jié)果表明,該反應(yīng)在布朗斯特酸/堿有序催化下,經(jīng)歷了一個(gè)串聯(lián)的[4+1]環(huán)化,開(kāi)環(huán)重排/分子內(nèi)加成-關(guān)環(huán)過(guò)程。
　　 (二)、基于上述反應(yīng)的機(jī)理研究,我們發(fā)現(xiàn)硫葉立德與硝基烯烴的反應(yīng)經(jīng)過(guò)了中間體異噁唑啉氮氧化物的階段,這一環(huán)狀中間體本質(zhì)上是一個(gè)1,3-偶極子,能進(jìn)行[3+2]環(huán)加成反

3、應(yīng)。因此,我們從廉價(jià)、易得的水楊醛及其衍生物出發(fā),設(shè)計(jì)并合成了一類含有丙烯酸乙酯片段的硝基烯烴,成功實(shí)現(xiàn)了硫葉立德與該雙缺電子組分的[4+1]/[3+2]串聯(lián)環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)的特點(diǎn)是:1)無(wú)需使用任何催化劑;2)合成效率高。一步操作就可以同時(shí)高效構(gòu)建三個(gè)新環(huán)、四個(gè)新的化學(xué)鍵和五個(gè)連續(xù)的立體中心(包括一個(gè)季碳中心)。通過(guò)該串聯(lián)反應(yīng),我們高化學(xué)選擇性、高立體選擇性地合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的稠雜環(huán)化合物(75-99％yields,≥95:5

4、dr)。這些產(chǎn)物經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的合成轉(zhuǎn)換即可得到具有潛在生物活性的、含有羥基、氨基和酯基等多個(gè)官能團(tuán)的吡咯烷并色滿類雜環(huán)化合物。
　　 (三)、在前面的研究中,我們認(rèn)識(shí)到底物的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的化學(xué)選擇性有著十分重要的影響。因此,我們通過(guò)合理地調(diào)整不飽和亞胺的結(jié)構(gòu)(包括改變電子和立體效應(yīng)),成功實(shí)現(xiàn)了形式上是[4+1]環(huán)化而本質(zhì)上是串聯(lián)的Michael加成/分子內(nèi)氮烷基化反應(yīng)。重要的是,我們以BINOL衍生的軸手性硫醚為立體控制單元,我

5、們成功實(shí)現(xiàn)了該串聯(lián)反應(yīng)的不對(duì)稱過(guò)程,高化學(xué)選擇性、高對(duì)映選擇性地合成了一系列手性的吡咯啉羧酸酯(83-99％yields,up to98％ee and>95:5 dr)。這些產(chǎn)物通過(guò)簡(jiǎn)單的合成轉(zhuǎn)化還可以方便地得到多取代的脯氨酸酯等其它有意義的功能有機(jī)分子。此外,我們還通過(guò)X-單晶衍射和二維核磁技術(shù)研究了手性硫葉立德在溶液中的構(gòu)象,并據(jù)此提出了準(zhǔn)[4+2]加成模型來(lái)解釋該串聯(lián)反應(yīng)中立體化學(xué)的誘導(dǎo)原理。
　　 (四)、軸手性誘導(dǎo)策略

6、在不對(duì)稱的[4+1]吡咯啉環(huán)化反應(yīng)取得成功之后,我們進(jìn)一步將該策略應(yīng)用到更具挑戰(zhàn)性的串聯(lián)反應(yīng),即硝基烯烴和硫葉立德生成手性嗯唑啉酮的不對(duì)稱[4+1]環(huán)化/重排串聯(lián)反應(yīng)。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下,該串聯(lián)反應(yīng)普遍以中等到好的收率生成手性噁唑啉酮(15-71％yields),對(duì)映選擇性高達(dá)96％,非對(duì)映選擇性全都大于95:5。另外,我們還通過(guò)DFT計(jì)算的方法研究了這一串聯(lián)反應(yīng)的立體化學(xué)誘導(dǎo)過(guò)程(第一階段的[4+1]環(huán)化),發(fā)現(xiàn)第二步的分子內(nèi)氧烷基化

7、是決定整個(gè)反應(yīng)速率和立體化學(xué)的關(guān)鍵步驟,而之前的Michael加成很有可能是個(gè)可逆的過(guò)程。最后,我們還研究了軸手性誘導(dǎo)的不對(duì)稱[4+1]/[3+2]串聯(lián)環(huán)加成反應(yīng),并取得了一定的成功(54-95％yields,up to75％ ee and95:5 dr)。
　　 (五)、盡管我們已經(jīng)利用軸手性誘導(dǎo)的方法實(shí)現(xiàn)了?；蛉~立德和硝基烯烴的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng),但是多步合成所造成的操作上的復(fù)雜性(手性硫葉立德)、底物的局限性以及普遍中等的反

8、應(yīng)收率促使我們發(fā)展新的策略來(lái)更加有效地實(shí)現(xiàn)這些新型串聯(lián)反應(yīng)的不對(duì)稱過(guò)程。通過(guò)篩選大量的氫鍵催化劑和其他反應(yīng)參數(shù),我們發(fā)現(xiàn)了C2對(duì)稱的手性多氫鍵催化劑能有效地促進(jìn)?；蛉~立德和雙缺電子組分的不對(duì)稱[4+1]/[3+2]串聯(lián)環(huán)加成(63-99％yields,up to80％ee and95:5 dr)。值得說(shuō)明的是,這種簡(jiǎn)單、廉價(jià)且容易回收的手性脲催化劑高效地控制了五個(gè)連續(xù)手性中心(包括一個(gè)季碳中心)的構(gòu)建,并且通過(guò)一次簡(jiǎn)單的重結(jié)晶操作就可

9、以得到近乎光學(xué)純的稠雜環(huán)產(chǎn)物。更有意義的是,我們還通過(guò)非線性效應(yīng)、在線紅外、Job方法、氫鍵滴定、DFT計(jì)算等方法詳細(xì)地研究了氫鍵作用機(jī)制,建立了Lewis酸/堿協(xié)同催化的模型,并在最后完整地闡述了該串聯(lián)反應(yīng)立體化學(xué)的產(chǎn)生和傳遞過(guò)程。
　　 (六)、在本論文的最后部分,我們還將這種氫鍵不對(duì)稱催化策略成功應(yīng)用到硫葉立德和硝基烯烴生成手性噁唑啉酮的不對(duì)稱串聯(lián)反應(yīng)。在最優(yōu)反應(yīng)條件下,該串聯(lián)反應(yīng)以65-96％收率和高達(dá)94％的對(duì)映選擇性

10、、>95:5的非對(duì)映選擇性生成了多種手性噁唑啉酮產(chǎn)物。尤其重要的是,這種策略能有意義地將底物范圍拓寬到烷基和烯基取代的硝基烯烴或穩(wěn)定硫葉立德。天然產(chǎn)物的合成是檢驗(yàn)有機(jī)合成方法學(xué)的重要平臺(tái)。基于此,我們還將這一不對(duì)稱催化的串聯(lián)反應(yīng)成功地應(yīng)用到具有重要生理活性的類天然產(chǎn)物(+)-epi-Cytoxazoue和天然產(chǎn)物Valinotin A的合成。通過(guò)在線紅外和氫鍵滴定等實(shí)驗(yàn),我們初步解釋了這一反應(yīng)比前面提及的[4+1]/[3+2]串聯(lián)環(huán)加成