AITD對(duì)甲狀腺功能正常伴不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局的影響及其機(jī)制初探.pdf

1、研究背景：自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的較常見(jiàn)的自身免疫性疾病，該疾病均伴有甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生和甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。其中最常見(jiàn)的甲狀腺自身抗體包括甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)，統(tǒng)稱(chēng)為抗甲狀腺自身抗體(anti-thyroid autoantibodies,ATA)，其中任何一種抗體陽(yáng)性，都可以被診斷為AITD。在正常育

2、齡期婦女中AITD的患病率大約為5％～20％，而在患有不孕不育的婦女中AITD的患病率則顯著高于生育力正常的婦女。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)患有AITD的婦女常常伴有月經(jīng)異常、排卵障礙、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)、胚胎停止發(fā)育、早產(chǎn)和胎兒發(fā)育異常等妊娠不良結(jié)局。大多數(shù)學(xué)者的報(bào)道指出會(huì)導(dǎo)致胚胎著床失敗，對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致流產(chǎn)率增加，更有研究顯示ATA是導(dǎo)致IVF-E

3、T不能妊娠的獨(dú)立的因素。但Muller等的研究卻發(fā)現(xiàn)TPO-Ab并不導(dǎo)致IVF-ET患者流產(chǎn)率增加。關(guān)于AITD是否對(duì)IVF-ET妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響以及它產(chǎn)生影響的具體機(jī)制目前尚存在爭(zhēng)議。人類(lèi)卵巢經(jīng)常作為器官特異性或非特異性自身免疫性疾病的靶器官，那么ATA是否也通過(guò)作用到卵巢進(jìn)而影響到卵巢功能？目前尚無(wú)定論。一些研究發(fā)現(xiàn)ATA與卵巢功能減退存在關(guān)聯(lián)，又有一些研究提示促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone

4、，TSH)可能較ATA更能影響卵巢功能，但是仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)。Monteleone等研究發(fā)現(xiàn)ATA可以通過(guò)“血-卵泡”屏障，在卵泡液中表達(dá)，且ATA陽(yáng)性患者卵子受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和妊娠率均顯著低于ATA陰性患者，因此推測(cè)ATA在卵泡液中通過(guò)免疫反應(yīng)對(duì)卵泡的發(fā)育產(chǎn)生損傷，從而使卵子的質(zhì)量和發(fā)育潛力下降。控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是IVF-ET治療過(guò)程中的重要部分，CO

5、H后會(huì)使多個(gè)卵泡同步發(fā)育導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生高水平的雌激素，升高的雌激素是否對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響，目前也存在爭(zhēng)議，有學(xué)者指出高水平的雌激素將導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生較多的甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)，使血液中游離狀態(tài)的甲狀腺素水平降低，從而通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制使垂體產(chǎn)生更多的TSH，即使COH之前甲狀腺功能是正常的，在COH后也可能會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性甲狀腺功能減退。但也有些研究發(fā)現(xiàn)COH并未對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生明顯的影

6、響。追其原因考慮可能與患者入組標(biāo)準(zhǔn)、COH方案、檢測(cè)時(shí)間等等存在差異有關(guān)，那么AITD對(duì)甲狀腺功能正常的不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局是否有不良影響及其影響具體機(jī)制仍有待于繼續(xù)深入研究。
　　研究目的：首先進(jìn)行回顧性資料分析，探查AITD對(duì)甲狀腺功能正常伴不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局的影響;又對(duì)AITD患者AMH水平及卵泡液中ATA水平進(jìn)行檢測(cè)，以觀(guān)察ATA及TSH對(duì)AMH及IVF-ET臨床指標(biāo)的影響;然后從三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（進(jìn)入周期前、

7、HCG日及胚胎移植術(shù)后14天）動(dòng)態(tài)觀(guān)察COH對(duì)甲狀腺激素及ATA的影響，并觀(guān)察AITD患者與正常對(duì)照組患者間是否存在差異;最后對(duì)全胚冷凍后融胚移植的AITD患者與新鮮周期移植的AITD患者進(jìn)行臨床資料及妊娠結(jié)局比較。以此來(lái)探討AITD對(duì)甲狀腺功能正常的不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局的影響以及其可能的影響機(jī)制。
　　研究方法：首先對(duì)2011年3月至2013年10月在本中心進(jìn)行第一周期標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案的1129例IVF-ET患者進(jìn)行回顧性研究

8、，入組標(biāo)準(zhǔn):①雙側(cè)卵巢均存在。②月經(jīng)第三天基礎(chǔ)FSH＜10IU/L，E2＜80pg/ml，垂體泌乳素(PRL)在正常范圍內(nèi)(6.0ng/ml～29.9ng/ml)。③子宮形態(tài)正常，無(wú)子宮畸形、無(wú)子宮腔粘連。④基礎(chǔ)TSH在正常范圍內(nèi)（0.27mlU/L～4.2mlU/L）。⑤既往無(wú)甲狀腺疾病史及用藥史。⑧不孕原因?yàn)榕枨惠斅压芤蛩?。?yán)格選取符合入組條件的病人，對(duì)其IVF-ET臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。然后又對(duì)2014年10月至2016年6月在我

9、中心進(jìn)行第一個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案的350例患者進(jìn)行研究，其中AITD患者140例，正常對(duì)照組患者210例。入組標(biāo)準(zhǔn)同前，同時(shí)排除影響卵巢功能的各種因素，按是否伴有ATA分成兩組。每組患者入周期前留取外周血，取卵日留取患者卵泡液，標(biāo)本離心后-80℃保存，進(jìn)行AMH及ATA的檢測(cè)，同時(shí)對(duì)IVF-ET過(guò)程中的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，包括Gn時(shí)間、Gn用量、獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率等等。最后共有94例ATA陽(yáng)性患者及110例AT

10、A陰性患者完成了胚胎移植并在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)留取外周血，離心血清后-80℃保存，進(jìn)行甲狀腺激素及ATA的檢測(cè)，最終又對(duì)全胚冷凍后融胚移植的AITD患者與新鮮周期移植AITD患者進(jìn)行妊娠結(jié)局的比對(duì)分析。
　　研究結(jié)果：①回顧性臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，ATA并未明顯改變IVF-ET的妊娠率，但是ATA陽(yáng)性同時(shí)伴T(mén)SH＞2.5mIU/L的婦女行IVF-ET治療后早期流產(chǎn)率明顯增加（p=0.03），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)不管是否伴有ATA，TSH＞2.5mIU/

11、L組患者優(yōu)質(zhì)胚胎率明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②不論伴有何種ATA，ATA陽(yáng)性組患者AMH水平較ATA陰性組均無(wú)明顯差異，而TSH＞2.5mIU/L患者AMH水平明顯低于TSH≤2.5mIU/L組(p=0.004)。③卵泡液中ATA濃度與血液中的濃度呈正比，且大約為血液濃度的2/3，AITD患者Gn用藥時(shí)間、Gn用藥量及早產(chǎn)率均明顯增高(p＜0.05)。同樣也發(fā)現(xiàn)不論是否伴有ATA，TSH≤2.5mIU/L組患者優(yōu)質(zhì)胚胎率明顯高于TS

12、H＞2.5mIU/L組(p＜0.05)，且AITD伴T(mén)SH＞2.5mIU/L的患者早產(chǎn)率最高(p=0.04)。④COH后所有患者的TSH呈升高趨勢(shì)，且在移植后14天增高明顯，AITD患者較ATA陰性組TSH升高更顯著(p＜0.05);AITD伴T(mén)SH≤2.5mIU/L的患者經(jīng)過(guò)COH后有40％的患者TSH水平會(huì)超過(guò)2.5mIU/L，而在ATA陰性組中這一比率僅為28.33％(p＞0.05);AITD妊娠患者較未妊娠者在移植后14天TSH

13、升高更明顯(p＜0.05)，ATA陰性的妊娠患者則無(wú)這一明顯變化;COH后fT4濃度及ATA濃度均略呈下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑤全胚冷凍后融胚移植的AITD患者較新鮮周期移植患者妊娠率明顯增高(p=0.003)，且早產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。
　　研究結(jié)論：TSH＞2.5mIU/L的甲狀腺功能正常的AITD患者進(jìn)行IVF-ET后可能會(huì)導(dǎo)致優(yōu)質(zhì)胚胎率降低、流產(chǎn)率及早產(chǎn)率增加。即使甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，較高水

14、平的TSH已經(jīng)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致其AMH水平下降。ATA并未明顯改變正常育齡期婦女的AMH水平，但會(huì)通過(guò)在卵泡液中表達(dá)導(dǎo)致Gn時(shí)間、Gn用量及早產(chǎn)率增加。甲狀腺功能在正常范圍的患者COH后其TSH水平均會(huì)逐漸上升，在移植后14天升高最明顯，尤其是AITD患者其TSH升高幅度更大，另外發(fā)現(xiàn)AITD妊娠患者較未妊娠者TSH升高更明顯。對(duì)于AITD患者進(jìn)行全胚冷凍后融胚移植可提高妊娠率降低早產(chǎn)率。因此推測(cè)ATA及TSH可能通過(guò)不同途

15、徑、不同方面對(duì)IVF-ET結(jié)局產(chǎn)生不良影響，而COH過(guò)程又會(huì)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生復(fù)雜的影響，全胚冷凍后融胚移植可避免COH對(duì)甲狀腺功能的影響從而使妊娠率增高、流產(chǎn)率降低，這其中的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。建議在IVF-ET助孕前應(yīng)常規(guī)檢查甲狀腺功能，對(duì)于AITD患者助孕前應(yīng)將TSH值控制在2.5mIU/L以下，在移植后14天應(yīng)復(fù)查T(mén)SH水平（尤其是AITD妊娠的患者），以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并盡早給予藥物干預(yù)治療，或者建議AITD患者進(jìn)行全胚