磺胺多辛在鲆鰈魚體內代謝動力學研究及生理藥動學模型初探.pdf

1、磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM′)屬于化學合成的廣譜抗菌藥物,對水產養(yǎng)殖魚類的細菌性疾病和原蟲性疾病有很好的抑菌抗菌效果,但其在魚類體內排泄較慢。通過食物鏈的傳遞,在魚類體內殘留的磺胺多辛,可對消費者造成嚴重危害,國內外已將其列為藥物殘留監(jiān)控對象。目前關于磺胺多辛在鲆鰈魚體內的代謝動力學研究較少,也沒有建立其生理藥動學(PBPK)模型。本論文較系統(tǒng)的研究了磺胺多辛在牙鲆和半滑舌鰨體內的代謝動力學和殘留消除規(guī)律,探索建立了磺胺多

2、辛的在牙鲆體內的生藥模型,并外推至半滑舌鰨,驗證了生藥模型的準確性和合理性。
　　在22±2℃水溫條件下,按200 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式,研究了磺胺多辛在牙鲆體內的代謝動力學規(guī)律。研究表明,磺胺多辛在牙鲆血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的藥物濃度-時間曲線均符合藥物代謝動力學二室模型;藥物在肝臟和腎臟中的達峰時間為8 h,在血漿、肌肉、皮膚中的達峰時間為24 h,表明在用藥后,藥物迅速在肝臟和腎臟內蓄積;在皮膚

3、中的達峰濃度為92.37μg/g,僅次于血漿中濃度,表明皮膚為磺胺多辛的重要積累器官。按100 mg/kg·bw的劑量,采取口灌給藥的方式,連續(xù)給藥3 d,研究了磺胺多辛在牙鲆體內的殘留消除規(guī)律。研究結果表明皮膚應作為藥物殘留監(jiān)控靶組織之一;依據消除規(guī)律和最大殘留限量(MRL)的規(guī)定,在本實驗條件下,建議磺胺多辛的休藥期不低于30 d,660度日。
　　在21±2℃水溫條件下,按200 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式,

4、研究了磺胺多辛在半滑舌鰨體內的代謝動力學規(guī)律。研究表明,磺胺多辛在半滑舌鰨血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的藥物濃度-時間曲線均符合藥物代謝動力學二室模型,在血漿、肌肉、肝臟、腎臟和皮膚中的達峰時間(Tmax)分別為8 h、12 h、6 h、6 h和8 h,達峰濃度分別為290.74μg/mL,72.54μg/g,37.85μg/g,8.51μg/g和131.77μg/g。按100 mg/kg·bw的劑量,采用口灌給藥的方式連續(xù)給藥3 d

5、,研究了磺胺多辛在半滑舌鰨體內的殘留消除規(guī)律。結果表明,藥物在皮膚中的殘留濃度很高,皮膚應作為殘留監(jiān)控的靶組織;依據消除規(guī)律和最大殘留限量(MRL)的規(guī)定,在本實驗條件下,建議休藥期不低于37 d,777度日。
　　本研究假設磺胺多辛以原藥形式存在,根據磺胺多辛在牙鲆體內的分布、轉運、代謝特點,設計了包含血液、肌肉、肝臟、腎臟、皮膚和其他等6大模塊的模型結構,建立了磺胺多辛在牙鲆體內的生理藥動學模型,描述了磺胺多辛在牙鲆體內的殘留

6、消除情況,并采用最大似然法計算并校正模型參數,進行了模型參數的靈敏性分析,比較了預測值與實測值的相關性和吻合程度,結果表明,組織-血漿分配系數、腎清除率、器官容積比是對模型影響最大的靈敏性參數,生藥模型擬合的濃度值與實測濃度值吻合較好,能夠準確反映磺胺多辛在牙鲆體內的殘留消除情況。將模型外推至半滑舌鰨,模型準確地預測了半滑舌鰨的殘留消除規(guī)律,說明了所建立的磺胺多辛在牙鲆體內的生藥模型的具有可靠的藥物殘留預測能力。
　　綜上所述,磺