生理藥動學(xué)模型研究丹酚酸B靜脈給藥的體內(nèi)過程.pdf

1、目的: 建立血流限速型生理藥動學(xué)模型(PBPK)，描述丹酚酸B(Sal B)在大鼠靜脈給藥的體內(nèi)過程并利用其模型對Sal B在大鼠體內(nèi)分布情況做種屬間的推算。同時，研究丹酚酸B在大鼠體內(nèi)不同組織中的分布情況，采用高效液相色譜法(HPLC)測定Sal B在大鼠體內(nèi)不同組織器官以及血液中的藥物濃度，計算Sal B的組織/血漿分配平衡系數(shù)(Kp)。 方法: (1)建模：選擇Sal B作為模型藥物，根據(jù)藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)

2、特點(diǎn)，選擇肝臟作為消除器官，心、肺、腎、腸、腦、肌肉、脂肪、皮膚等為非消除器官，建立具有11個隔室的大鼠靜脈輸注Sal B的生理藥動學(xué)模型，在MATLAB/Simulink系統(tǒng)中進(jìn)行模型可視化構(gòu)建。 (2)模型參數(shù)：Sal B標(biāo)準(zhǔn)品按100mg/kg的劑量經(jīng)大鼠股靜脈持續(xù)給藥，5個半衰期后(約5h)取大鼠血液、組織器官，經(jīng)勻漿(組織器官)、沉淀蛋白后測其組織及血液中的Sal B含量，按穩(wěn)態(tài)血藥濃度法計算出組織/血液分配平衡系數(shù)(

3、Kp)。大鼠臟器血流量(QT)及容積值(VT)選自文獻(xiàn)報道。 (3)模型調(diào)試：將所測的Kp值和通過文獻(xiàn)收集到的大鼠生理學(xué)參數(shù)輸入Matlab仿真模型，通過計算機(jī)程序模擬Sal B在人體生命系統(tǒng)中的體內(nèi)過程，并比較預(yù)測值與實(shí)測值，視其結(jié)果對所設(shè)計的模型作修改，使其預(yù)測結(jié)果與實(shí)測結(jié)果吻合。再通過比例放大原理實(shí)現(xiàn)預(yù)測藥物在人體內(nèi)的藥動學(xué)過程。 結(jié)論: (1)本論文從生理模型原理入手，分析藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程和模型結(jié)構(gòu)的關(guān)系。根

4、據(jù)物質(zhì)平衡原理，對血流限速的轉(zhuǎn)運(yùn)過程進(jìn)行了數(shù)學(xué)描述，提出了以數(shù)學(xué)方程表達(dá)真實(shí)生理環(huán)境和藥物體內(nèi)過程的具體原則。 (2)建立了基于Matlab系統(tǒng)的一個開展生理模型研究的具體流程，解決了建立生理模型時的關(guān)鍵步驟和主要問題，建立了Simulink模擬系統(tǒng)，系統(tǒng)可高效運(yùn)行，且調(diào)試方便，并以圖表等可視化方式輸出試驗結(jié)果。 (3)選擇丹酚酸B為模型藥物，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度法測定了組織.血液分配系數(shù)，以文獻(xiàn)報道的大鼠組織容積、血流量等生