硫辛酰維格列汀大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)代謝研究.pdf

1、硫辛酰維格列汀為首次合成的二肽基肽酶Ⅳ抑制劑類化合物，初步藥理實(shí)驗(yàn)證明其具有降低大鼠血糖的作用，本文旨在研究其臨床前藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及代謝情況，以揭示藥物體內(nèi)處置情況，為藥物的進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。
　　 1．本文建立了測(cè)定大鼠血漿中硫辛酰維格列汀的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法，該方法選擇性好，靈敏度高。采用液液萃取法由血漿中提取待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)苯海拉明，色譜分析采用Shim-pack VP-ODS柱（5t.tm粒徑，150mm×2.0m

2、mI.D.），流動(dòng)相為甲醇-5mM乙酸銨(80:20，V/v)，流速為0.2mL/min。通過(guò)電噴霧離子化質(zhì)譜的正離子多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行檢測(cè)，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的定量離子對(duì)分別為492.3→189.0和m/z256.2→167.3。在2.00～500ng/mL濃度范圍內(nèi)線性良好，定量下限為2.00ng/mL，批內(nèi)、批間精密度（以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示）均小于15％，準(zhǔn)確度（以相對(duì)誤差表示）在±15％以內(nèi)。
　　 2．該方法成功應(yīng)用于大鼠血漿

3、中硫辛酰維格列汀的測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)研究。大鼠禁食過(guò)夜后，分三劑量(25，50和100mg/kg)灌胃給予硫辛酰維格列汀，峰濃度為63.9～296μg/L，藥時(shí)曲線下面積為260～1214μg/h/L，兩者均與劑量成比例。達(dá)峰時(shí)為1.25～1.84h，表觀清除率為100L/h/kg左右。在25～100mg/kg的劑量范圍內(nèi)，大鼠單次口服硫辛酰維格列汀后呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，硫辛酰維格列汀呈現(xiàn)很高的表觀清除率(86～105 L/h/kg)

4、和表觀分布容積(364～711L/kg)，說(shuō)明硫辛酰維格列汀的生物利用度可能較低，或者其在大鼠體內(nèi)分布廣泛或在組織中聚積，導(dǎo)致血藥濃度較低。
　　 3．本文利用液相色譜與三重四級(jí)桿質(zhì)譜研究了硫辛酰維格列汀在大鼠體內(nèi)的代謝情況，在尿液與膽汁中發(fā)現(xiàn)五種代謝物。在單次給予硫辛酰維格列汀之后，收集大鼠尿液與膽汁樣本，用固相萃取法提取，經(jīng)色譜分離后，收集相應(yīng)時(shí)間段的流出物，濃縮之后進(jìn)行分析定性。所發(fā)現(xiàn)的五種代謝物情況如下：M2為金剛烷環(huán)羥