基于貝葉斯網(wǎng)的潛類(lèi)分析在基因關(guān)聯(lián)分析中的應(yīng)用.pdf

1、絕大多數(shù)復(fù)雜性狀疾?。╟omplex diseases）都是多基因病（polygenic disorders），隨著人類(lèi)基因組單型圖（HapMap）的逐步完成，單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotidepolymorphisms）與單體型的研究必將在探究復(fù)雜性遺傳疾病的遺傳機(jī)理、患病風(fēng)險(xiǎn)與藥物反應(yīng)不同中扮演重要角色，已成為了生物醫(yī)學(xué)許多研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。而與之相適應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究，近年來(lái)也成為國(guó)際上統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。SNPs

2、 數(shù)據(jù)存在高維性和存在測(cè)量誤差的特點(diǎn)，并且研究中容易忽視對(duì)基因整體效應(yīng)的評(píng)價(jià)，導(dǎo)致許多方法在實(shí)際應(yīng)用中存在缺陷。為此，本文采用基于Bayesian 網(wǎng)絡(luò)的潛類(lèi)模型來(lái)進(jìn)行高維度全基因組數(shù)據(jù)的分析。貝葉斯網(wǎng)潛類(lèi)分析既可以有效地體現(xiàn)單體型和高維SNPs的綜合效應(yīng)，又可以充分發(fā)揮貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析的特征，分析SNPs 復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)關(guān)系，是分析大規(guī)?；驍?shù)據(jù)的一種有效的方法，將為復(fù)雜性狀疾病遺傳以及基因定位等方面的研究提供新的方法支持。

3、　　 本文從貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的概念入手，系統(tǒng)的介紹了貝葉斯網(wǎng)隱變量模型的有關(guān)理論，包括模型的可識(shí)別性，模型的參數(shù)估計(jì)，模型的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)。模型的可識(shí)別性通過(guò)引入正則性的概念予以介紹，說(shuō)明了模型可識(shí)別與不可識(shí)別的標(biāo)準(zhǔn)；模型參數(shù)估計(jì)闡述了最大似然估計(jì)，貝葉斯估計(jì)和EM算法這三種常用的參數(shù)估計(jì)方法，其中EM算法用于處理存在缺失情況的數(shù)據(jù)；模型結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)按照貝葉斯隱變量模型生成的過(guò)程，依次介紹了模型的選擇標(biāo)準(zhǔn)—
　　 評(píng)分函數(shù)與模型的優(yōu)化算法，評(píng)

4、分函數(shù)主要有貝葉斯評(píng)分、BIC 評(píng)分、AIC 評(píng)分、HVL 評(píng)分、BICe 評(píng)分、CS 評(píng)分等，模型的優(yōu)化算法介紹了K2算法和爬山算法，其中爬山算法是本次研究使用的重點(diǎn)算法。本文詳細(xì)介紹了兩種類(lèi)型的貝葉斯網(wǎng)隱變量模型，即隱類(lèi)模型和多層隱類(lèi)模型，指出了兩類(lèi)模型的區(qū)別與聯(lián)系，并闡述了在當(dāng)前數(shù)據(jù)下，各個(gè)模型如何分別得到最優(yōu)模型。
　　 在理論基礎(chǔ)之上，本文應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)隱變量模型對(duì)實(shí)際SNPs 數(shù)據(jù)進(jìn)行了兩個(gè)實(shí)例分析。實(shí)例1應(yīng)用山西醫(yī)科

5、大學(xué)第一醫(yī)院抑郁障礙性疾病的單核苷酸多態(tài)性的檢測(cè)數(shù)據(jù)，每位患者分別測(cè)量7個(gè)SNPs。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，人群被分為兩個(gè)潛在類(lèi)別，各類(lèi)別的概率分別為0.22和0.78。造成兩個(gè)類(lèi)別概率不同的原因主要是由rs11568817和rs130058 造成的。根據(jù)這兩個(gè)SNPs 位點(diǎn)，可以對(duì)兩個(gè)人群的內(nèi)在特征進(jìn)行解釋?zhuān)渲蓄?lèi)別1傾向于雜合子，類(lèi)別2 傾向于純合子，各類(lèi)別的概率分布情況由類(lèi)概率分布直方表和類(lèi)概率分布直方圖給出。實(shí)例2 數(shù)據(jù)是由GAW17

6、 提供的，包含697個(gè)個(gè)體22 條常染色體的上萬(wàn)個(gè)SNP。
　　 本次研究隨機(jī)挑選出1號(hào)染色體上12個(gè)基因的29個(gè)SNPs作為研究對(duì)象，按照累計(jì)信息貢獻(xiàn)率達(dá)到95％的原則，模型選出C1S11408、C1S3201、C1S1786等15個(gè)與X0互信息量大的SNPs 位點(diǎn)來(lái)對(duì)研究人群進(jìn)行分類(lèi)與解釋。人群總體被分為2個(gè)類(lèi)潛在類(lèi)別，各類(lèi)別的概率分別為0.68和0.32，其中第一個(gè)類(lèi)別人群在各SNPs 位點(diǎn)上純合和雜合的概率大體相當(dāng)（除C

7、IS3201外），差別不是很大；第二個(gè)類(lèi)別人群在各SNPs 位點(diǎn)上純合與雜合的概率差別特別大（個(gè)別位點(diǎn)除外）。實(shí)例2 還對(duì)兩個(gè)類(lèi)別人群的疾病感染狀況進(jìn)行分析，結(jié)果表明兩個(gè)類(lèi)別人群的疾病感染狀況不一致，第二個(gè)類(lèi)別人群感染率（38.64％）明顯高于第一個(gè)類(lèi)別人群（25.99％），且差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（? 2 ? 11.459, P ? 0.001），而這種差別正是用來(lái)分類(lèi)和解釋兩個(gè)類(lèi)別的SNPs 造成的，我們有理由認(rèn)為這些SNPs為可疑致病