海洋貝類毒素HIV-1潛伏激活劑的篩選和機制研究.pdf

1、高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)是目前治療艾滋病最可靠的方法，HAART可以通過藥物聯(lián)用的方法有效的降低艾滋病感染者的死亡率，但由于HIV的潛伏感染，HAATR療法并不能將HIV病毒從體內完全清除，患者體內的HIV病毒潛伏庫是徹底治愈艾滋病的巨大挑戰(zhàn)。隨著“Shock and Kill”的治療新策略的提出，通過激活潛伏期HIV病毒庫進而根除潛伏病毒，從而實現(xiàn)艾滋病的徹底根治。因此尋找高效低毒HIV潛伏激活劑具有重要的科學意義和應用價值

2、。
　　本研究基于J-Lat A2等細胞篩選模型對四類海洋貝類毒素進行流式細胞儀篩選，發(fā)現(xiàn)大田軟海綿酸(OA)及鰭藻毒素(DTX-1，DTX-2)對潛伏期HIV-1具有較好的再激活作用，且對潛伏期HIV-1的轉錄具有濃度及時間依賴性。同時，發(fā)現(xiàn)OA在穩(wěn)定表達HIV-1 LTR-Luciferase報告基因的NH1細胞中也有明顯的轉錄激活作用，但OA卻抑制Tat依賴性的HIV-1的轉錄。以OA作為模型藥物進行激活機制研究，主要結論有

3、以下幾點:(1)發(fā)現(xiàn)OA與其他四種磷酸酶特異性抑制劑具有不同的HIV潛伏激活活性;(2)OA在低濃度下能夠促使7SKsnRNP的解離，使得更多的P-TEFb處于活化狀態(tài);(3)并且OA可以促進Brd4的應激活化，使更多的Brd4募集活化的P-TEFb至啟動子區(qū)，兩方面協(xié)同促進HIV的轉錄激活;(4)OA抑制Tat依賴性的HIV-1的轉錄也與OA促進Brd4的應激活化有關。
　　本課題通過篩選多種海洋貝類毒素，發(fā)現(xiàn)軟海綿酸及其類似物