廣西貴港市急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測應(yīng)用實踐與世界衛(wèi)生組織乙腦監(jiān)測手冊的現(xiàn)場評估.pdf

1、急性腦炎、腦膜炎是嚴(yán)重威脅人類的一類疾病，其中乙腦、流腦、人感染豬鏈菌病和腦炎型手足口病是近年來我國備受關(guān)注的病種。我國至今尚無該類疾病的整體發(fā)病資料，當(dāng)前相關(guān)法定傳染病的監(jiān)測也存在一定缺陷。2007年WHO發(fā)布《乙腦監(jiān)測手冊》和《細(xì)菌性腦膜炎監(jiān)測手冊》，需要收集現(xiàn)場應(yīng)用資料來支持手冊的持續(xù)開發(fā)。
　　 鑒于此，本研究選擇廣西乙腦高發(fā)地區(qū)貴港市，應(yīng)用WHO新版監(jiān)測手冊，首次將病毒性腦炎與細(xì)菌性腦膜炎合并開展癥候群監(jiān)測。研究共評估

2、疑似病例1400余例，采集血液、腦脊液標(biāo)本1400和1100余份，開展細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、乳膠凝集試驗、RT-PCR和10種病毒ELISA試驗等多種病原確診檢測，是迄今為止我國開展最大規(guī)模的急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測。
　　 本研究依照WHO新版監(jiān)測手冊制定各類病例定義；創(chuàng)新性的借助隊列研究中資料收集方法與計算指標(biāo)來評估《乙腦監(jiān)測手冊》中的關(guān)鍵病例定義；采用具有明確時間順序的兩段式流行病學(xué)調(diào)查，分別在病人入院和出院時完成；應(yīng)用logist

3、ics回歸、條件logistics回歸和判別分析方法來分析細(xì)菌性腦膜炎與病毒性腦炎之間臨床表現(xiàn)與實驗室常規(guī)檢查結(jié)果的特異性差別，以探討臨床上進行傾向性分類的可能性。
　　 通過本研究，可以描述當(dāng)前各類急性腦炎、腦膜炎的發(fā)病強度和流行病學(xué)特征，為疾病的系統(tǒng)防控提供動態(tài)依據(jù)；現(xiàn)場應(yīng)用急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測，為更大范圍監(jiān)測的推廣提供參考；評估WHO新版《乙腦監(jiān)測手冊》，為手冊提供現(xiàn)場依據(jù)和修訂建議；本監(jiān)測還可以探索急性腦炎腦膜炎癥候

4、群的病原譜，捕獲新發(fā)傳染病。
　　 第一部分急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測應(yīng)用實踐
　　 目的：為了解各類急性腦炎、腦膜炎的發(fā)病強度、流行病學(xué)特征與臨床特點，分析其病原譜構(gòu)成、疾病負(fù)擔(dān)和高危人群，評估當(dāng)前相關(guān)疾病的臨床診斷與傳染病報告情況，為疾病系統(tǒng)防控提供依據(jù)。
　　 方法：在廣西貴港市建立急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測系統(tǒng)，以臨床癥狀作為評估病例的納入標(biāo)準(zhǔn)，采集血液和腦脊液標(biāo)本，完成出入院兩次流行病學(xué)調(diào)查，開展細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)

5、、乳膠凝集試驗、實時熒光PCR和ELISA等多種病原確診試驗，依照WHO《乙腦監(jiān)測手冊》和《細(xì)菌性腦膜炎監(jiān)測手冊》中病例定義將評估病例分為乙腦、細(xì)菌性腦炎、可能的病毒性腦炎等6個分類。應(yīng)用logistics回歸分析病毒性腦炎與細(xì)菌性腦膜炎病例在臨床癥狀、體征和實驗室常規(guī)檢測結(jié)果等臨床指征之間的特異性差異；應(yīng)用Bayes判別模型擬合乙腦和細(xì)菌性腦膜炎的臨床判別函數(shù)以探討兩者在臨床上進行分類的可能。
　　 結(jié)果：監(jiān)測期內(nèi)共評估急性腦

6、炎腦膜炎癥候群病例1424例，采集血液、腦脊液標(biāo)本1418和1100份。其中98份血液和85份腦脊液標(biāo)本JEIgMELISA檢測陽性，239份血液標(biāo)本為乙腦以外其它病毒IgMELISA檢測陽性，36份血液和34份腦脊液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)膽性，1份血液和8份腦脊液RT-PCR檢測陽性。1424例癥候群病例診斷分類為：乙腦103例、細(xì)菌性腦膜炎51例、排除病例127例、可能的病毒性腦炎188例、臨床診斷細(xì)菌性腦膜炎病例189例和疑似腦炎、腦膜炎

7、病例766例。估算相應(yīng)的年發(fā)病率如下：乙腦0.8209/10萬、細(xì)菌性腦膜炎年0.4065/10萬、可能的病毒性腦炎3.7461/10萬、臨床診斷細(xì)菌性腦膜炎年1.5064/10萬。
　　 細(xì)菌性腦膜炎中病原菌構(gòu)成前三位為：新型隱球菌(17.65％)、肺炎鏈球菌(15.69％)和豬鏈球菌(13.73％)；病毒性病原檢測的陽性標(biāo)本構(gòu)成前三位為：腸道病毒(30.89％)、腮腺炎病毒(27.39％)和乙腦病毒(23.89％)。80.5

8、2％的病原學(xué)確診病例(其中乙腦：96.10％，細(xì)菌性腦膜炎：49.00％)發(fā)生在10歲以下兒童中。95.15％的乙腦病例發(fā)生在5、6、7月，細(xì)菌性腦膜炎病例全年散在分布。監(jiān)測點在乙腦疫苗納入計劃免疫后發(fā)病率下降明顯。常見腦膜炎致病菌對萘啶酸、磺胺甲基異噁唑和環(huán)丙沙星等抗生素耐藥。
　　 logistics回歸分析中，乙腦與細(xì)菌性腦膜炎病例間共有頭痛、血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)和腦脊液葡萄糖等5個臨床指征的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義，發(fā)熱、頭痛、驚

9、厥等7個變量最終進入模型。Bayes判別分析中“腦脊液葡萄糖含量”、“頭痛”、“前囪膨隆”等7個變量進入判別分析模型，交互驗證符合率為78.57％。監(jiān)測點中乙腦與細(xì)菌性腦膜炎的臨床誤診率分別為19.42％和15.69％，按照目前法定傳染病報告程序，監(jiān)測期間65.05％乙腦病例可能在法定傳染病報告系統(tǒng)中漏報。本監(jiān)測系統(tǒng)的陽性預(yù)測值為10.81％。
　　 結(jié)論：本研究以臨床癥狀而不是臨床診斷為病例篩檢依據(jù)，配備快速診斷的實驗室網(wǎng)絡(luò)，

10、結(jié)合主動監(jiān)測為主的質(zhì)量控制方法，初步具備了癥候群監(jiān)測系統(tǒng)的基本特征。監(jiān)測采用嚴(yán)格的病例定義，確診試驗多級復(fù)核，確保病例診斷的準(zhǔn)確性。
　　 急性腦炎、腦膜炎可造成較高的疾病負(fù)擔(dān)。流腦已不再是細(xì)菌性腦膜炎的主要構(gòu)成，新型隱球菌等條件致病菌成為細(xì)菌性腦膜炎的重要病原，肺炎鏈球菌、人感染豬鏈球菌病所致腦膜炎相對多發(fā)。乙腦是發(fā)病最多的病毒性腦炎之一，腸道病毒和腮腺炎病毒也是重要的病毒性腦炎構(gòu)成。急性腦炎、腦膜炎主要危害10歲以下散居兒童

11、，病毒性腦炎具有明顯的季節(jié)性，細(xì)菌性腦膜炎的季節(jié)性則不明顯。腦膜刺激征、血常規(guī)白細(xì)胞升高不再是細(xì)菌性腦膜炎的特征性臨床表現(xiàn)。腦脊液標(biāo)本診斷價值較高，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)是目前大規(guī)模監(jiān)測的首選確診方法，抗生素濫用是影響細(xì)菌學(xué)檢出率的重要原因，常見腦膜炎致病菌存在耐藥現(xiàn)象。疫苗是重要的保護因素，乙腦疫苗計劃免疫工作在項目點顯示了巨大的防控效果。
　　 乙腦、流腦等法定傳染病的臨床診斷并不可靠，存在一定的誤診率和漏報率，我國法定傳染病報告系統(tǒng)有

12、進一步提升的空間。癥候群監(jiān)測系統(tǒng)捕獲病例的效力高于國家法定傳染病報告系統(tǒng)，并能發(fā)現(xiàn)新發(fā)傳染病，是我國傳統(tǒng)疾病監(jiān)測系統(tǒng)的必要補充。
　　 第二部分世界衛(wèi)生組織乙腦監(jiān)測手冊的現(xiàn)場評估
　　 目的：評估WHO新版《乙腦監(jiān)測手冊》中關(guān)鍵病例定義和分類方法，分析乙腦的特異性臨床指征和臨床診斷可靠性，為手冊提供現(xiàn)場依據(jù)和修訂建議。
　　 方法：依托急性腦炎腦膜炎癥候群監(jiān)測項目，捕獲AES病例和乙腦確診病例，借助隊列研究中RR

13、和AR％等指標(biāo)評估兩者間是否存在統(tǒng)計學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)的密切程度大小，估算AES定義對人群中乙腦病例的覆蓋范圍；計算乙腦相關(guān)各項臨床指征的敏感度、特異度、約登指數(shù)和陽性預(yù)測值，以發(fā)現(xiàn)有篩檢意義的臨床表現(xiàn)；運用條件logistics回歸分析分析乙腦特異性臨床指征和臨床診斷的可靠性。
　　 結(jié)果：研究期間共評估病例1424例，當(dāng)中確診乙腦103例。AES病例定義評估中，AES癥候群對人群中乙腦病例的RR值為4.62，95％可信區(qū)間

14、為2.807.63；AR％為78.35％，95％可信區(qū)間為64.25％-86.89％。AES定義在人群中對乙腦病例的篩檢敏感度為81％(95％可信區(qū)間：79％-83％)，特異度為53％(95％可信區(qū)間：50％-55％)，約登指數(shù)為0.33，kappa值為0.10，陽性、陰性預(yù)測值分別為13％和97％。全部評估病例中共有706例符合AES病例定義，按照《手冊》分類方法分為乙腦確診83例、未知病因的急性腦炎425例和其它病原體引起的急性腦炎

15、198例。在多個臨床表現(xiàn)的篩檢價值綜合評估中，“抽搐”得分最高，為17.62。假設(shè)的“AES+抽搐”病例對人群中乙腦病例的RR值為9.84，AR％值為89.83％。
　　 條件logistics回歸分析中，有“囟門隆起”、“驚厥”、“腦膜刺激征”等7個變量最終進入模型，其似然比統(tǒng)計量G=144.07(x2=61.79，P=0.00)。判別分析中有“發(fā)熱”、“意識障礙”、“抽搐”等6個變量最終進入模型，模型交互驗證預(yù)測符合率為75

16、.18％。
　　 結(jié)論：本研究中JE-IgMELISA檢測結(jié)果可靠。AES病例定義對人群中乙腦病例有統(tǒng)計學(xué)意義上的篩檢作用，AES癥候群與乙腦病例間存在較強程度的關(guān)聯(lián)，開展AES癥候群監(jiān)測可以捕獲了人群中大部分乙腦病例?！俺榇ぁ本哂辛己玫囊夷X病例篩檢價值，建議在新版《乙腦監(jiān)測手冊》中予以采用。手冊中AES病例的分類方法在實踐應(yīng)用顯得不夠嚴(yán)謹(jǐn)，建議在新版手冊中增加“細(xì)菌性腦膜炎”和“確診其它疾病”等兩個分類。
　　 “驚厥