對氧磷酶基因多態(tài)性與冠心病的關聯(lián)分析及薈萃分析.pdf

1、第一部分PON基因多態(tài)性與冠心病的關聯(lián)分析
　　 目的：高密度脂蛋白的抗動脈粥樣硬化效果在相當程度上依靠和它相聯(lián)的對氧磷酶。而對氧磷酶家族中，起主要作用從而被廣泛研究的是對氧磷酶1（PON1）。研究表明，對氧磷酶基因的多態(tài)性和對氧磷酶的活性有很大關系。因而，對氧磷酶基因成為研究冠心病易感性候選位點。此外和對氧磷酶1同源并發(fā)揮類似功能的對氧磷酶2基因多態(tài)性位點與冠心病間的關系也被廣泛研究。本課題系統(tǒng)的研究對氧磷酶基因多態(tài)性和冠心病

2、患病風險間的關系。
　　 方法：用TaqMan 探針結(jié)合測序的方法，在473例冠心病病人和616例健康對照樣本中，我們對對氧磷酶中常見的4個多態(tài)性[對氧磷酶基因1的Q192R, L55M, andT(?107)C 位點和對氧磷酶2的S311C 位點]進行了基因分型。此外，我們以對氧磷為底物用分光光度計的方法測定了所有樣本中對氧磷酶1的活性。進一步我們還分析了不同基因型病人和對照組中，血脂濃度的分布情況。
　　 結(jié)果：我們

3、檢測到了對氧磷酶基因1上Q192R 多態(tài)性位點和冠心病易感性間的邊界陽性關聯(lián)。單等位基因的OR值為1.21(95％CI：1.01-1.44)，純合突變子的OR值為1.41(95％CI：1.09-1.83)。但是，在心肌梗塞病人中我們沒有發(fā)現(xiàn)這種陽性關聯(lián)結(jié)果。
　　 此外，L55M, T(?107)C，以及C311S位點不存在和冠心病或者心肌梗塞易感性的關聯(lián)。為了增加統(tǒng)計效能，單倍型分析的結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)不同位點間的相互作用，也沒有發(fā)

4、現(xiàn)各種單倍型在病例組和對照組中的分布差異。分析病人不同受累血管數(shù)量與這些多態(tài)性的分布情況，我們沒有發(fā)現(xiàn)這些位點和冠心病患病程度間存在明顯關聯(lián)(P>0.05)。同時我們還發(fā)現(xiàn)相對于正常對照組，冠心病病人的對氧磷酶活性顯著降低（P＜0.001）。此外，我們也沒有發(fā)現(xiàn)這些位點對血脂水平的明顯影響。
　　 結(jié)論：關聯(lián)結(jié)果表明對氧磷酶基因1上Q192R 位點和冠心病易感性之間存在邊界陽性關聯(lián)。我們的結(jié)果不支持L55M, T(?107)C，

5、以及C311S 位點和冠心病間的關聯(lián)。冠心病，心肌梗塞，對氧磷酶基因1，對氧磷酶基因2，多態(tài)性，關聯(lián)第二部分 PON基因多態(tài)性與冠心病易感性的薈萃分析目的：人體內(nèi)對氧磷脂酶是一種鈣依賴性與高密度脂蛋白相結(jié)合的脂水解酶。由于該酶是脂蛋白代謝途徑中的關鍵因子因而被作為和冠心病相關的候選基因從而得到廣泛關注。因而人們對氧磷酶基因上多態(tài)性和冠心病易感性的關系進行了大量的關聯(lián)研究，但結(jié)果并不一致，本研究的目的嘗試找出這些不一致的原因并且得出一個綜

6、合性的結(jié)論。
　　 方法：通過對公共數(shù)據(jù)庫（PUBMED, EMBASE, ISiweb of science, CNKI）進行仔細的檢索，我們對2010年8月之前發(fā)表的88個有關對氧磷酶基因4個多態(tài)性位點[對氧磷酶基因1的Q192R, L55M, and T(?107)C 位點和對氧磷酶2的S311C 位點]的關聯(lián)分析結(jié)果進行了Meta分析。我們的Meta分析總共包括了24,702例冠心病病人和38,232例正常對照樣本。此外

7、，我們還系統(tǒng)性的探索了研究中異質(zhì)性的潛在來源。
　　 結(jié)果：通過隨機效應模型進行合并分析，192R 位點單等位基因的OR值為1.11(95％置信區(qū)間為1.05-1.17)。但基于大樣本關聯(lián)研究結(jié)果的分析表明，合并單等位基因的OR值為0.96 (95％置信區(qū)間為0.90-1.02)。我們的分析結(jié)果檢測出可能存在發(fā)表偏倚，因而高估了由小樣本關聯(lián)結(jié)果得出的真實結(jié)果。根據(jù)人種進行的亞分組分析表明，這種陽性關聯(lián)主要在其他混合人種中發(fā)現(xiàn)，在

8、東亞人種和高加索人種中都沒有。進一步以冠心病終點不同進行的亞分組結(jié)果表明，Q192R 位點和動脈狹窄存在顯著關聯(lián)，而與心肌梗塞間不存在明顯關聯(lián)。單倍型分析發(fā)現(xiàn)，Q192R 位點和L55M 位點的相互作用可能會增加冠心病的患病風險。對55M, (?107)T, 以及311C 位點的薈萃分析結(jié)果都沒有檢測到他們和冠心病易感性間的關聯(lián)，單等位基因OR值分別為0.94 (95％置信區(qū)間為0.88-1.00), 1.02 (95％置信區(qū)間為0.9