凋亡信號基因多態(tài)性與冠心病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景:
　　冠狀動脈性心臟病是基于冠狀動脈粥樣硬化，導(dǎo)致管腔堵塞引發(fā)的心血管疾病。冠心病現(xiàn)已成為威脅人類健康的主要疾病之一。近十年來，我們對于冠心病已從簡單的脂質(zhì)堆積、斑塊形成、機(jī)械性堵塞的形態(tài)學(xué)認(rèn)識模式轉(zhuǎn)化至炎癥反應(yīng)參與起始及促進(jìn)動脈斑塊形成、進(jìn)展以及心血管事件的功能學(xué)認(rèn)識模式。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，炎癥小體的概念逐漸形成。人們已逐漸認(rèn)識到其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在心血管疾病中的作用。NLRP3炎癥小體是目前研究最多的炎癥小體。活化

2、的NLRP3炎癥小體作為分子平臺調(diào)控半胱天冬酶-1的激活。后者進(jìn)一步將IL-1β和IL-18由前體形式轉(zhuǎn)化為具有活性的成熟形式。IL-1β介導(dǎo)后續(xù)的炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡反應(yīng)。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphsim，SNP)是人類最常見的遺傳學(xué)改變。研究證實(shí):NLRP3 rs35829419多態(tài)性與NLRP3炎癥小體的獲得性功能變化有關(guān)，可導(dǎo)致IL-1β以及IL-18的過度產(chǎn)生。該位點(diǎn)與多種疾病的發(fā)病風(fēng)

3、險(xiǎn)有關(guān)，但是關(guān)于該位點(diǎn)多態(tài)性與疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究并未得到直接證據(jù)。為此，本研究內(nèi)容之一即為系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，針對NLRP3 rs35829419多態(tài)性與慢性非感染性炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)進(jìn)行meta分析。
　　細(xì)胞凋亡為程序化細(xì)胞死亡，在免疫反應(yīng)中起到重要作用。研究證明，細(xì)胞凋亡參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、梗死后缺血再關(guān)注損傷以及心衰等疾病的病理生理過程。心血管疾病過程中的細(xì)胞凋亡為外源性細(xì)胞凋亡。該凋亡途徑中的各級信號，如FAS/

4、FASL、CASPASE-8、CASPASE-7以及Bcl-2的多態(tài)性與多種腫瘤及白血病的發(fā)病和預(yù)后有關(guān)。然而，上述信號多態(tài)性與冠心病預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)尚未證實(shí)。為此，本研究另一內(nèi)容即為采用隨訪研究設(shè)計(jì)對BCL2: rs12454712 C＞T，CASP8: rs1035142 G＞T，F(xiàn)AS:rs2234767 G＞A,FASL: rs763110 C＞T, CASP7: rs7907519 C＞A, CASP7: rs3127075 G

5、＞C基因多態(tài)性與冠心病預(yù)后的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。
　　研究目的:
　　1、探討NLRP3 rs35829419多態(tài)性與慢性非感染性炎癥性疾病的易感性的關(guān)聯(lián)。
　　2、探討細(xì)胞凋亡信號基因多態(tài)性與冠心病不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)。
　　研究方法:
　　1、系統(tǒng)檢索NLRP3 rs35829419多態(tài)性與慢性非感染性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究，使用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型針對該多態(tài)性與疾病易感性的關(guān)聯(lián)進(jìn)行meta分析。
　　

6、2、選取于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科住院患者754名。每位患者均經(jīng)冠脈造影診斷為冠心病。對患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查、收集體格檢查資料、生化檢查結(jié)果以及采集血樣提取DNA，檢測研究對象（六個(gè)位點(diǎn)）多態(tài)性。設(shè)定主要心血管不良事件進(jìn)行定期隨訪。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及隨訪資料，建立數(shù)據(jù)庫，選用頻數(shù)分布、中位數(shù)等描述性分析、Log-rank檢驗(yàn)、多因素Cox回歸等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
　　研究結(jié)果:
　　1、總共從PUBMED及EMBAS

7、E上檢索入選文獻(xiàn)14篇，涉及12473名個(gè)體，包括5552名患者以及6921名對照個(gè)體。NLRP3 rs35829419 C＞A多態(tài)性與慢性非感染性炎癥性疾病易感性之間未見顯著關(guān)聯(lián)（CC vs CA/AA:OR=1.02;95％ CI=0.90-1.16.A vs C:OR=0.96;95％ CI=0.84-1.09）。針對各種疾病進(jìn)行亞組分析未見多態(tài)性與各種疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著性關(guān)聯(lián)。針對NLRP3 rs35829419與CARD8

8、rs2043211聯(lián)合多態(tài)性與慢性非炎癥性疾病之間的meta分析顯示:NLRP3/CARD8 CC/AT可能對慢性非感染性炎癥性疾病起到保護(hù)作用，然而行隨機(jī)模型分析示該聯(lián)合多態(tài)性與疾病風(fēng)險(xiǎn)無顯著性關(guān)聯(lián)(12=58.7％; OR=0.92,95％CI=0.76-1.12)。
　　2、CASP7: rs3127075 G＞C基因突變與冠心病預(yù)后有顯著性關(guān)聯(lián)，與GG基因型相比，GC基因型患者發(fā)生主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加了41％(GC

9、vs GG校正HR=1.41，95％CI=1.13-1.76);與攜帶G等位基因純合子(GG)相比攜帶C基因型突變患者發(fā)生主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加了38％(GC/CC vs GG校正HR=1.38，95％CI=1.11-1.71)。其余位點(diǎn)均未見與主要心血管不良預(yù)后之間存在顯著性關(guān)聯(lián)。Cox多因素回歸發(fā)現(xiàn)CASP7: rs3127075 C等位基因與冠心病患者不良預(yù)后有關(guān)(GC/CC vs GG:HR=1.74，95％CI=1.20-

10、2.51)，然而，CASP7 rs7907519 A等位基因以及Bcl-2: rs12454712 C等位基因?qū)谛牟☆A(yù)后起到保護(hù)性作用(CASP7 rs7907519 CA/AA vs CC: HR=0.64，95％CI=0.44-0.92; Bcl-2 rs12454712: TC/CC vs TT: HR=0.78,95％CI=0.62-1.00)。
　　研究結(jié)論:
　　1、meta分析顯示NLRP3 rs358294

11、19 C＞A多態(tài)性與慢性非感染性炎癥性疾病之間未見明顯關(guān)聯(lián)，根據(jù)疾病類型分類的亞組分析仍未見顯著關(guān)聯(lián)。對NLRP3 rs35829419與CARD8 rs2043211聯(lián)合多態(tài)性行meta分析未見聯(lián)合多態(tài)性與疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。
　　2、CASP7: rs3127075 C等位基因可增加冠心病患者主要不良心血管事件，而CASP7rs7907519 A等位基因以及BCL2:rs12454712 C等位基因可能對冠心病預(yù)后起到保