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文檔簡(jiǎn)介
1、精神分裂癥是一類嚴(yán)重影響人類健康的疾病,目前患者約占全世界總?cè)丝诘?%,其中絕大多數(shù)患者年齡在15~45歲之間。精神分裂癥具有幻覺、妄想、思維及行為障礙等陽(yáng)性癥狀和感情淡漠、思維貧乏及意志減退等陰性癥狀。 目前臨床應(yīng)用的抗精神病藥物在發(fā)揮治療作用的同時(shí),也常發(fā)生如錐外副反應(yīng)(EPS)、體重增加、心電圖改變、高血壓、高血脂癥等不良反應(yīng)。各類抗精神病藥物由于結(jié)構(gòu)不同,作用機(jī)制也不同。以氯丙嗪等為代表的經(jīng)典抗精神病藥物作用于中樞多巴胺
2、D2受體,可減少前腦部多巴胺的傳遞,其療效確切,但存在嚴(yán)重的錐外副反應(yīng)(EPS);而以氯氮平為代表的非經(jīng)典抗精神病藥物主要是通過(guò)拮抗5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)受體及調(diào)節(jié)谷氨酸受體等發(fā)揮作用。 90年代又出現(xiàn)了齊拉西酮(ziprasidone)與阿立哌唑(aripiprazole)等。齊拉西酮屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑,特別是對(duì)5-HT A2/DA D2受體親合力強(qiáng)。該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2
3、000年9月在瑞典上市。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比,該藥除可改善陽(yáng)性癥狀外,還可改善陰性癥狀,提高認(rèn)知功能,不良反應(yīng)特別是錐體外系癥狀大大減輕,耐受性明顯提高;與已廣泛使用的奧氮平、喹硫平、利培酮等相比,本品對(duì)陰性癥狀療效更好或相當(dāng),不引起體重增加和血清泌乳素水平升高。阿立哌唑于2002年獲美國(guó)FDA許可用于精神分裂癥的治療。阿立哌唑與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力,與D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1
4、受體及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是通過(guò)對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用來(lái)產(chǎn)生抗精神分裂癥作用的。其Ⅲ期臨床的試驗(yàn)資料顯示治療精神分裂癥的療效與氟啶醇相仿,依賴性小,能較好耐受,且具有明顯優(yōu)點(diǎn)。臨床研究結(jié)果顯示,用本品治療后精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀顯著改善。重要的是用本品治療后,體重變化極微,極少發(fā)生錐體外系癥狀(EPS),且鎮(zhèn)靜發(fā)生率較低。齊拉西酮和阿立哌唑是當(dāng)今較為理想的抗精神病藥
5、物。齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮,為吲哚類似物,而在數(shù)量極其龐大的天然產(chǎn)物、合成藥物中,吲哚及其類似物以其分子多樣性和廣泛的生物活性成為人們關(guān)注的雜環(huán)化合物之一。吲哚及其類似物的化學(xué)合成和藥理活性一直吸引著科技工作者的注意力。另外齊拉西酮和阿立哌唑都有哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu),而哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)也經(jīng)常出現(xiàn)在抗精神病藥物中。 目的:以齊拉西酮中間體5-(氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(D)
6、為母體,根據(jù)孿生藥物原理與哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)縮合,合成其吲哚酮類衍生物。 方法:該合成反應(yīng)涉及三個(gè)重要中間體。 1.以1,2,4-三氯苯為起始原料經(jīng)8步反應(yīng)生成6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)。 2.3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng)生成1-間硝基苯基哌嗪。 3.6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D)和1-(2,3-二氯苯基)哌嗪反應(yīng)得到5-[2-[4-(1,2-二氯苯-3-基)-1-哌
7、嗪基]乙基]6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E)。 4.1-間硝基苯基哌嗪和6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮反應(yīng)得到5-[2-[4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 結(jié)果:按照設(shè)計(jì)的工藝路線完成了反應(yīng),并對(duì)其進(jìn)行了優(yōu)化,合成了兩個(gè)中間體,一個(gè)新的化合物。中間體6-氯-5-(2-氯乙基)-2-吲哚酮(D),mp:204.2~205.7℃,收率84.0%。其結(jié)構(gòu)
8、已經(jīng)經(jīng)過(guò)核磁以及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)加以鑒定。中間體1-間硝基苯基哌嗪,mp:224.0~226.0℃,收率64.8%。合成最終產(chǎn)物5-[2-[4-(1,2-二氯苯-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(E),mp:214.4~215.6℃,收率50%。1H-NMR(d-DMSO,500 MHz):10.41(s,1H,NH);7.29-7.33(m,2H,2ArH):7.22(s,1H,ArH);7.15(d
9、d,1H,J1=7.00 Hz,J2=3.00 Hz,ArH);6.80(s,1H,ArH);3.46(s,2H,CH2CO);3.00(br s,4H,-NCH2CH2N-);2.63(br s,4H,-NCH2CH2N-);2.83(t,2H,J=8.00 Hz,-CH2CH2N-):2.53(t,2H,J=8.00 Hz,-CH2CH2N-)。綜合以上分析,初步確認(rèn)產(chǎn)物為化合物E。 結(jié)論: 1.合成了中間體5-(氯
10、乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮,其合成路線原料易得,操作簡(jiǎn)便,中間體性質(zhì)穩(wěn)定,后處理容易,產(chǎn)品易純化,是一條比較理想的路線。 2.合成了6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯,文獻(xiàn)OrganicProcess Research&Dvelopment 2003,7,309-301中以冰醋酸為溶劑,在高壓下蘭尼鎳催化氫化,得目標(biāo)化合物。此操作需高壓,難度大。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)合成化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基
11、)乙酸甲酯嘗試了下列的反應(yīng)。 1)70%醋酸水溶液和鐵粉還原得到目標(biāo)化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯; 2)用鹽酸和氯化亞錫還原得到目標(biāo)化合物6-氯-(2-吲哚酮-5-基)乙酸甲酯; 3)用鈀炭還原得到了化合物2-吲哚酮-5-基乙酸甲酯(C)。 3.用3-硝基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽反應(yīng),成功合成了1-間硝基苯基哌嗪。 4.用5-(氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-
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