吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、蛋白激酶介導(dǎo)許多信號(hào)傳導(dǎo)通路從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移和凋亡等各個(gè)方面。蛋白激酶的過量表達(dá)和/或活性調(diào)節(jié)紊亂等都能引發(fā)許多疾病例如惡性腫瘤。酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶是最主要的兩類蛋白激酶。近年來，酪氨酸蛋白激酶抑制劑應(yīng)用于臨床是腫瘤治療上取得的令人鼓舞的重要進(jìn)展之一。酪氨酸蛋白激酶主要分為兩大類：受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶。3-磷酸肌醇依賴蛋白激酶-1（PDK-1）和蛋白激酶B（PKB）是絲/蘇氨酸蛋白激酶，它們

2、在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)蛋白激酶（例如EGFR、PDK-1或PKB）過表達(dá)或者活性失調(diào)。蛋白激酶是良好的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)。本論文第一部分介紹了幾類蛋白激酶及其抑制劑。 本論文以已知的吲哚啉-2-酮酪氨酸激酶抑制劑SU5416為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)了三類的吲哚啉-2-酮衍生物。以巰甲基樹脂為載體，采用固相合成法，無痕跡（traceless）平行合成了三取代的吲哚啉-2-酮衍生物并分離得到16個(gè)單體化合物

3、；在固相合成吲哚啉-2-酮的基礎(chǔ)上，在溶液中平行合成了109個(gè)吲哚啉-2-酮衍生物；對(duì)所合成的吲哚啉-2-酮衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試，結(jié)果顯示，吲哚啉-2-酮衍生物對(duì)所選腫瘤細(xì)胞株具有一定的抑制活性。發(fā)現(xiàn)3個(gè)化合物2．94，2．96和2．171對(duì)K562抑制活性強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥Sunitinib。所有化合物中，對(duì)K562細(xì)胞和HepG2細(xì)胞抑制活性最強(qiáng)的是2．94，IC50為0．089μM和1．7μM，均強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥Sunitin

4、ib，而且2．94還顯示出較好的選擇性，其對(duì)A549細(xì)胞和PC-3細(xì)胞抑制活性較弱；對(duì)前列腺癌PC-3細(xì)胞抑制活性最強(qiáng)的是2．171，IC50為9．0μM。 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與改造一直是藥物化學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。小檗胺是從小檗屬植物中提取分離得到的雙芐基異喹啉型生物堿，近年的研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺對(duì)白血病細(xì)胞特別是耐藥的白血病細(xì)胞顯示了良好的抑制活性。本論文以小檗胺為修飾對(duì)象，在保留其雙芐基異喹啉核心結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，對(duì)其游離的酚羥

5、基作了醚化、酯化和磺酸酯化三類修飾，合成了30個(gè)小檗胺衍生物；對(duì)合成的小檗胺衍生物進(jìn)行了耐藥白血病細(xì)胞株K562-R細(xì)胞毒活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)大部分化合物均顯示出良好的體外抗白血病活性，其中有14個(gè)化合物的IC50小于1．0μM，化合物3．6，3．8，3．19和3．29具有較好的抑制活性，對(duì)K562-R細(xì)胞的IC50分別為0．36μM，0．40μM，0．40μM和0，46μM；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，衍生物3．16可以有效的誘導(dǎo)K562-R白血病