Hippo-GADD34信號(hào)通路調(diào)控肝臟尺寸大小和腫瘤發(fā)生.pdf

1、未折疊蛋白應(yīng)答(UPR)是真核細(xì)胞應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力而產(chǎn)生的一種自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。在諸多疾病中都存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失調(diào)現(xiàn)象。越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)了UPR應(yīng)答分子在各類癌癥中的失常表達(dá)，但調(diào)控機(jī)制還不甚清楚。而作為一條重要的腫瘤抑制通路，Hippo信號(hào)通路在調(diào)控器官大小和腫瘤發(fā)生方面的重要作用已廣為人知。我們的前期研究表明，Hippo信號(hào)通路的缺失會(huì)引發(fā)UPR應(yīng)答。在此，我們?cè)噲D進(jìn)一步探究Hippo信號(hào)通路如何調(diào)控UPR應(yīng)答。
　　我們發(fā)現(xiàn)UP

2、R應(yīng)答的一條分支，PERK-eIF2α-ATF4信號(hào)通路能夠正調(diào)控Hippo信號(hào)通路下游的重要效應(yīng)蛋白Yap的表達(dá)。而CHOP-GADD34路徑能夠通過去磷酸化eIF2α的方式負(fù)反饋地調(diào)控PERK信號(hào)通路;Hippo信號(hào)的激活能夠?qū)е翯ADD34蛋白水平的增加并且能削弱eIF2α磷酸化水平。進(jìn)一步地，我們證實(shí)了Lats1能夠通過與GADD34相互作用來促進(jìn)其穩(wěn)定不被泛素化降解。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，GADD34能夠與磷酸酶PP1結(jié)合，增強(qiáng)P

3、P1對(duì)eIF2α的去磷酸化作用，另一方面，GADD34又能通過削弱PP1與Yap的結(jié)合而增強(qiáng)Yap的磷酸化水平。
　　綜合我們實(shí)驗(yàn)室早期的工作，我們得出結(jié)論，即在適應(yīng)性UPR應(yīng)答階段，PERK信號(hào)通路促進(jìn)eIF2α的磷酸化，特異性轉(zhuǎn)錄上調(diào)ATF4的翻譯，然后ATF4轉(zhuǎn)錄上調(diào)Yap的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞存活。相反，在凋亡性UPR應(yīng)答階段，Hippo通路的激活，導(dǎo)致GADD34表達(dá)增加，加強(qiáng)了對(duì)eIF2α的去磷酸化，削弱了對(duì)Yap的去磷酸化