Hippo-TAZ信號通路對細(xì)胞生長調(diào)控的研究.pdf

1、HippoPathway是首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一個新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,通過協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡在果蠅發(fā)育過程中起到控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小的作用。其核心部分由一個級聯(lián)的激酶系統(tǒng)構(gòu)成,通過磷酸化下調(diào)Yorkie的轉(zhuǎn)錄激活作用,從而達(dá)到控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小的作用。該機(jī)制的失效將導(dǎo)致果蠅器官龐大和組織的腫瘤樣生長。在哺乳動物細(xì)胞中存在和果蠅高度保守的HippoPathway,構(gòu)成該信號通路的各編碼基因在多種人類腫瘤組織中存在表達(dá)沉默或功能喪失的

2、突變,并且絕大多數(shù)已被認(rèn)為具有腫瘤抑制基因的作用。TAZ是一個轉(zhuǎn)錄激活因子,是Yorkie在哺乳動物中的同源蛋白之一,我們的研究首次證明了TAZ是哺乳動物細(xì)胞中HippoPathway的下游作用因子。我們的研究發(fā)現(xiàn)TAZ具有四個保守的HXRXXS基序。Lats2是果蠅Wts的同源蛋白,通過磷酸化該基序中的絲氨酸,形成14-3-3蛋白的結(jié)合位點(diǎn),從而將TAZ限定在細(xì)胞質(zhì)中。破壞這一磷酸化作用將使TAZ處于持續(xù)激活的狀態(tài),進(jìn)入細(xì)胞核激活下游

3、基因的轉(zhuǎn)錄最終刺激細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)EMT(Epithelial-MesenchymalTransition)并促進(jìn)細(xì)胞遷移。我們的研究還證明了TEAD家族是介導(dǎo)TAZ功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。我們在TAZ的序列中發(fā)現(xiàn)了影響與TEAD結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn),突變該位點(diǎn)將破壞兩者的結(jié)合或者將TEAD沉默都能抑制TAZ刺激細(xì)胞增殖、誘使EMT和促進(jìn)細(xì)胞遷移的癌變轉(zhuǎn)化功能。我們的發(fā)現(xiàn)建立了TAZ與Hippopathway的聯(lián)系,對于闡明HippoPathway