Gadd45a調(diào)節(jié)β-catenin細胞膜定位和增強Smad4蛋白穩(wěn)定性介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的抑制.pdf

1、Gadd45a是一個細胞周期相關(guān)蛋白，在細胞周期監(jiān)測點調(diào)控、細胞凋亡和DNA損傷修復(fù)過程中具有重要功能。相關(guān)研究表明，Gadd45a可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，然而目前這一機制還不清楚，有待進一步研究。 本研究第一部分發(fā)現(xiàn)Gadd45a可以維持細胞生長接觸性抑制和同型細胞間粘附。Gadd45a作為接頭蛋白使β-catenin和Caveolin-1之間的相互作用增強，最終促進β-catenin向細胞膜轉(zhuǎn)位，細胞生長接觸性抑制和同型細胞

2、間粘附得以維持。與β-catenin細胞膜轉(zhuǎn)位相伴隨，β-catenin在胞漿和胞核的量逐漸減少，由此導(dǎo)致β-catenin核轉(zhuǎn)錄活性下降，靶基因CyclinD1表達降低。另外，細胞在紫外照射之后，誘導(dǎo)表達的Gadd45a還可以p53依賴方式促進β-catenin降解，抑制β-catenin核轉(zhuǎn)錄活性。該研究發(fā)現(xiàn)并揭示了Gadd45a與細胞生長接觸性抑制和同型細胞間粘附的關(guān)系及其相關(guān)機制。 論文第二部分發(fā)現(xiàn)Gadd45a可部分維

3、持TGF-β誘導(dǎo)的細胞生長抑制。Gadd45a憑借與SCF泛素連接酶復(fù)合體中F-box蛋白β-Trcp1的相互作用，抑制SCFβ-Trcp1對Smad4和Smad3的泛素化降解，導(dǎo)致Smad4和Smad3蛋白穩(wěn)定性增強，從而使細胞對TGF-β誘導(dǎo)的生長抑制反應(yīng)性得以部分維持。此外，Gadd45a還可通過Smad4抑制細胞生長及VEGF表達。該研究揭示了Gadd45a與TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)通路的聯(lián)系及其部分機制。 綜上，G