中國漢族人群心房顫動(dòng)的遺傳學(xué)研究.pdf

1、房顫是一種以心房快速而不規(guī)則激動(dòng)為特征的心律失常，在臨床上也是持續(xù)性心律失常中最為常見的一種。房顫會(huì)提升心衰和血栓性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)公眾健康威脅極大。房顫的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，依靠全基因組連鎖分析技術(shù)，科學(xué)家們?cè)诩易逍苑款澔颊咧姓业搅藥讉€(gè)單基因的突變，明確定位了幾個(gè)與單基因房顫有關(guān)的致病基因，不過這些位點(diǎn)僅僅能解釋少部分房顫病例的發(fā)生，更多的普通房顫患者的發(fā)病可能是由多個(gè)基因,基因-基因或者基因-環(huán)境相互作用

2、引起。近些年來，全基因組關(guān)聯(lián)分析研究已成為尋找房顫這樣的復(fù)雜疾病致病基因的標(biāo)準(zhǔn)程序，該分析方法通過分型數(shù)以百計(jì)的個(gè)體，每個(gè)個(gè)體五十萬到一百萬個(gè)單核苷酸多態(tài)標(biāo)記，來確定基因組中能夠提高患病風(fēng)險(xiǎn)的易感位點(diǎn)。在高加索人種中，科學(xué)家們已利用全基因組關(guān)聯(lián)分析找到了幾個(gè)房顫的易感位點(diǎn)，不過這些位點(diǎn)在非高加索人群中能否起作用，或者起多大作用仍所知不多。我的博士論文采用“病例-對(duì)照”關(guān)聯(lián)分析研究策略對(duì)已知的位點(diǎn)進(jìn)行研究，以探討它們對(duì)中國漢族人群房顫發(fā)病

3、風(fēng)險(xiǎn)的影響。
　　 第一項(xiàng)研究是關(guān)于中國漢族人群中4q25 易感位點(diǎn)與房顫的關(guān)聯(lián)分析。在中國約有一千三百萬名房顫患者，但是房顫的遺傳基礎(chǔ)尚不清楚。近期一個(gè)冰島人群中的大規(guī)模的房顫“病例—對(duì)照”全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究發(fā)現(xiàn)位于4q25的一個(gè)多態(tài)rs2200733與房顫顯著相關(guān)，但這個(gè)結(jié)果還需要在更多的獨(dú)立群體中明確地驗(yàn)證。在本研究中，為評(píng)估rs2200733和房顫及缺血性腦卒中在中國大陸漢族人群中的關(guān)聯(lián)，我們?cè)谥袊鴿h族人群

4、中收集了384名房顫患者、811名缺血性腦卒中患者以及1539名正常對(duì)照個(gè)體來檢驗(yàn) rs2200733與兩種疾病的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在中國大陸漢族人群中rs2200733和房顫的發(fā)病高度相關(guān)，P值為3.7×10-11，相對(duì)優(yōu)勢比1.81。
　　 同時(shí)rs2200733 也和低齡的缺血性腦卒中（低于60歲）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)，P值為0.01, 相對(duì)優(yōu)勢比1.324；但rs2200733與高齡缺血性腦卒中（高于60歲）和所有缺血性腦卒中患者

5、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均不相關(guān)（P值分別為0.32和0.43）。中國大陸漢族人群中rs2200733和房顫的發(fā)病高度關(guān)聯(lián)，這個(gè)結(jié)果將rs2200733與房顫的關(guān)聯(lián)從高加索人群和中國香港人群拓展到了更能代表漢族人群的中國大陸人群中。
　　 第二項(xiàng)研究是關(guān)于中國漢族人群中16q22 易感位點(diǎn)與房顫的關(guān)聯(lián)分析研究。近來在多個(gè)高加索人群中的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明：位于鋅指同源盒蛋白3基因（ZFHX3）內(nèi)含子的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)rs2106261和rs

6、7193343與房顫高度關(guān)聯(lián)。但是，當(dāng)研究者試圖在一個(gè)小型的中國香港人群中驗(yàn)證這一結(jié)果時(shí)，他們得到了陰性結(jié)果。迄今為止該基因的多態(tài)與房顫的關(guān)聯(lián)還未能在非高加索人群中得到驗(yàn)證。在本課題中，我們?cè)谥袊鴿h族人群中收集了650名房顫患者、以及1447名正常對(duì)照個(gè)體來做“病例-對(duì)照”關(guān)聯(lián)分析，以檢驗(yàn)高加索人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果是否在其他人種中也同樣顯著。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SNP rs7193343，我們的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果和在中國香港人群中的結(jié)果一

7、致：它與房顫無關(guān)聯(lián)。不過，我們發(fā)現(xiàn)在中國大陸漢族GeneID人群中rs2106261和房顫的發(fā)病高度相關(guān)，等位基因關(guān)聯(lián)P值為6.67×10-5，相對(duì)優(yōu)勢比1.32；基因型關(guān)聯(lián)加成模式P值為0.001，相對(duì)優(yōu)勢比1.29，隱性模式P值為0.00018，相對(duì)優(yōu)勢比1.77。當(dāng)我們分析rs2106261和孤立性房顫的關(guān)聯(lián)時(shí)，同樣得到了顯著的結(jié)果：等位基因關(guān)聯(lián)P值為0.00035，相對(duì)優(yōu)勢比1.50；基因型關(guān)聯(lián)加成模式P值為0.001相對(duì)優(yōu)勢比