7-腙基氟喹諾酮化合物的合成及活性研究.pdf

1、目的：氟喹諾酮是以1-取代-6-氟-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸為基本骨架的一類廣譜、高效、低毒的抗感染化學(xué)治療藥物，基于其作用靶點(diǎn)—拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)與哺乳動(dòng)物體內(nèi)相應(yīng)的TOPO在結(jié)構(gòu)和功能上具有相似性，同時(shí)拓?fù)洚悩?gòu)酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn)之一，因此，對(duì)抗菌氟喹諾酮進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾有可能使其抗菌活性增強(qiáng)或減弱，也有可能將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。目前，對(duì)其-7位用哌嗪雜環(huán)作為取代基雖然得到了許多抗菌活性好、生物利用高、

2、毒副低的新型喹諾酮類藥物（如：氧氟沙星、左氧氟沙星），而 C-7用苯腙作為取代基的結(jié)構(gòu)修飾的報(bào)道卻很少。本論文結(jié)合酰腙是一類重要的藥效團(tuán)，其許多衍生物具有多種藥理活性，尤其是一些化合物已成為臨床抗腫瘤藥物。為此，基于藥效團(tuán)拼合原理，用酰腙作為氟喹諾酮骨架C-7位的取代基，設(shè)計(jì)合成了6-氟-7-腙基-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸目標(biāo)化合物，通過體外活性篩選，評(píng)價(jià)了結(jié)構(gòu)修飾的合理性，為進(jìn)一步的研究提供新思路。
　　方法：
　　

3、1.目標(biāo)化合物的合成
　　以氟喹諾酮類藥物氧氟沙星的前體氧氟羧酸為最初原料，與水合肼反應(yīng)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的6-氟-7-肼基-1，8-(3，1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸中間體，然后利用生物電子等排及藥效活性基團(tuán)疊加等藥物設(shè)計(jì)原理，與芳香醛類縮合得到6-氟-7-腙基-1，8-(3，1-氧丙基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸目標(biāo)化合物。所得到的氟喹諾酮類目標(biāo)化合物分別經(jīng)1H-NMR、MS光譜數(shù)據(jù)分析進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征

4、，以檢測(cè)目標(biāo)化合物的正確性。
　　2.體外抗菌、抗腫瘤活性
　　采用Kirby-Bauer法評(píng)價(jià)了7-腙基氟喹諾酮目標(biāo)化合物在濃度為1mg/ml時(shí)對(duì)金葡萄球菌ATCC25923、大腸桿菌ATCC25922、綠膿假單胞菌ATCC27853、金葡萄球菌186、金葡萄球菌241、大腸桿菌200、大腸桿菌339、綠膿假單胞菌141、綠膿假單胞菌146都有一定的抑制作用，而表現(xiàn)在敏感性時(shí)卻為低敏，反而低于對(duì)照品氧氟沙星。
　　采

5、用MTT法評(píng)價(jià)了7-腙基氟喹諾酮目標(biāo)化合物對(duì)人肝癌（HepG2）細(xì)胞增殖抑制活性。在30μmol·L-1濃度下，目標(biāo)化合物（F1-F10）的活性優(yōu)于對(duì)照氧氟沙星（F0），尤其是對(duì)硝基苯甲醛苯腙化合物F6和香草醛苯腙F7對(duì)人肝癌（HepG2）細(xì)胞的抑制率分別達(dá)到59％和40%。
　　結(jié)果：
　　基于藥效團(tuán)拼合藥物設(shè)計(jì)原理，用酰腙為氟喹諾酮骨架 C-7的取代基，合成了10個(gè)7-腙基氟喹諾酮羧酸類目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和

6、MS光譜數(shù)據(jù)確證。
　　結(jié)論：7-腙基氟喹諾酮羧酸類目標(biāo)化合物對(duì)金葡萄球菌ATCC25923、大腸桿菌ATCC25922、綠膿假單胞菌ATCC27853、金葡萄球菌186、金葡萄球菌241、大腸桿菌200、大腸桿菌339、綠膿假單胞菌141、綠膿假單胞菌146的抗菌活性明顯低于氧氟沙星，而7-腙基氟喹諾酮羧酸類目標(biāo)化合物體外對(duì)人肝癌細(xì)胞 HepG2增殖的抑制活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，有2個(gè)目標(biāo)化合物的IC50值已達(dá)到微摩爾濃度范圍，具有進(jìn)