新型氟喹諾酮雜合體的設(shè)計(jì)、合成和抗菌活性研究.pdf

1、本論文按照雜合體型藥物設(shè)計(jì)的方法和多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的理念，設(shè)計(jì)并合成了兩類多靶點(diǎn)抗菌化合物。一類是3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹諾酮型酪氨酰tRNA合成酶（TyrRS）和拓?fù)洚悩?gòu)酶（DNA gyrase）的雙重抑制劑，共合成和評(píng)價(jià)了27個(gè)化合物，另一類是黃酮-氟喹諾酮雜合體型DNA gyrase和外排泵的雙重抑制劑，共合成和評(píng)價(jià)了21個(gè)化合物。在兩個(gè)系列的化合物中，均發(fā)現(xiàn)了具有較好抗菌活性的化合物。
　　在3-芳基-2(5H)-

2、呋喃酮-氟喹諾酮雜合體系列中，發(fā)現(xiàn)了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌均有較好抑制作用的化合物?；衔顰11是3-(2-氟苯基)-2(5H)-呋喃酮和環(huán)丙沙星的雜合體，它在該系列里活性最好，其對(duì)多重耐藥大腸桿菌的MIC50為0.11μg/mL，是陽(yáng)性對(duì)照環(huán)丙沙星的51倍?？咕饔脵C(jī)制研究表明，其對(duì)DNA gyrase和TyrRS有明顯的抑制作用，IC50分別為1.15±0.07μM和0.12±0.04μM，這些優(yōu)異的結(jié)果充分表明，A11是一個(gè)

3、有前途的先導(dǎo)化合物，具有較大的應(yīng)用前景，值得展開(kāi)進(jìn)一步的研究。
　　在黃酮-氟喹諾酮系列化合物中，一些化合物對(duì)耐藥菌也表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗菌活性。柚皮素-環(huán)丙沙星雜合體的整體活性最好，其對(duì)大腸桿菌（MIC500.71μg/mL，ATCC35218）、枯草芽孢桿菌（MIC500.062μg/mL，ATCC6633）、金黃色葡萄球菌（MIC500.29μg/mL，ATCC25923）及白色念珠菌（MIC500.14μg/mL ATCC90

4、873）的抑菌效果分別為陽(yáng)性對(duì)照環(huán)丙沙星（MIC505.65μg/mL，2.70μg/mL，6.82μg/mL和32.4μg/mL）的8倍、43倍、23倍和88倍。DNA超螺旋實(shí)驗(yàn)研究表明，兩個(gè)代表化合物對(duì)DNA gyrase均具有很好的抑制作用，這說(shuō)明該類化合物保留了原有氟喹諾酮的性能。分子模擬研究同時(shí)也闡明，向氟喹諾酮中引入黃酮結(jié)構(gòu)單元，不僅沒(méi)有破壞原有氟喹諾酮與酶的結(jié)合模式，而且使雜合體在酶表面獲得更多的結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生更強(qiáng)的結(jié)合。