噁-噻二唑氟喹諾酮酰腙硫醚衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、近年來,腫瘤特別是惡性腫瘤已經(jīng)成為人類健康的頭號殺手,腫瘤嚴重影響著人類生命和生活質(zhì)量。目前市場上雖然說有很多抗腫瘤藥物,這些藥物作用主要針對細胞分裂,在殺傷惡性腫瘤細胞的同時,對某些正常的組織也有一定程度的損害,因此,研究與開發(fā)新型結(jié)構的高效低毒抗腫瘤藥物顯得尤為重要。喹諾酮是以1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸為骨架,具有廣譜抗菌活性的全合成藥物,因其抗菌作用靶點-拓撲異構酶與哺乳動物體內(nèi)相應的酶具有功能和序列相似性,可轉(zhuǎn)化其抗菌

2、活性為抗腫瘤活性,故開發(fā)喹諾酮類抗腫瘤藥物成為當今研究熱點之一。
　　目前,人們對喹諾酮類化合物的結(jié)構修飾的重點集中在喹啉環(huán)N-1位和C-7位,對其它位置的結(jié)構修飾較少。近期的研究表明,C-3羧基并非是喹諾酮抗腫瘤活性的必須的基團,可被其等排體取代,為尋找從抗菌喹諾酮到抗腫瘤喹諾酮的轉(zhuǎn)化提供有效的結(jié)構修飾的途徑和方法。
　　1.目標化合物的設計與合成目標化合物合成工作主要由以下三部分組成:①以左∕氧氟沙星為起始原料,直接肼解

3、得到喹諾酮C-3甲酰肼合成。②以芳香甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、肼解,與CS2親核成鹽,然后分別在堿性和酸性條件下合環(huán)得到相應巰基噁二唑和噻二唑③將中間體喹諾酮C-3甲酰肼、芳香巰基雜環(huán)和氯乙醛三者采取“一鍋煮法”在室溫下攪拌即得最終目標產(chǎn)物。20個新合成目標化合物結(jié)構經(jīng)ESI-MS、1H-NMR和IR光譜得到確認,均為首次報道。
　　2.體外抗腫瘤活性評價采用MTT實驗方法評價目標化合物對人肝癌細胞SMMC-7721細胞體外生長抑制

4、活性。體外抗腫瘤細胞活性結(jié)果表明:在10μmol·L-1濃度下所合成化合物,體外對人肝癌SMMC-7721細胞抑制率多數(shù)超過對照品(氧氟沙星,左氧氟沙星),其中YA5,YB5,YB6,YB8四個化合物抑制率分別達到58.48％,66.75%,51.48%,65.80%,其IC50分別為9.4μmol·L-1,8.6μmol·L-1,8.7μmol·L-1,9.4μmol·L-1,表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤活性。
　　3.結(jié)果與結(jié)論設計合成