Adam10基因條件剔除小鼠的培育及ADAM10在胸腺細(xì)胞發(fā)育中調(diào)控Notch信號(hào)通路的研究.pdf

1、Notch信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物胸腺細(xì)胞發(fā)育過(guò)程的多個(gè)階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。該通路的失調(diào)將導(dǎo)致T細(xì)胞淋巴瘤等疾病的發(fā)生?？缒さ鞍譔otch受體與配體結(jié)合后經(jīng)過(guò)受?chē)?yán)格調(diào)控的多步蛋白裂解，釋放出胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄活性片段(IntracellularNotch，ICN)，并進(jìn)入細(xì)胞核，引發(fā)Notch下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。在果蠅中的研究表明，kuzbanian(kuz)基因編碼一個(gè)能裂解激活Notch受體的蛋白酶。因此推測(cè)在哺乳動(dòng)物中KUZ的同源蛋白ADAM10對(duì)胸

2、腺細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中Notch通路的激活也起重要作用。為驗(yàn)證這一推測(cè)，我們利用基因打靶技術(shù)，成功培育了Adam10基因條件剔除小鼠，并在小鼠胸腺細(xì)胞中特異性地剔除Adam10基因。我們發(fā)現(xiàn)Adam10基因失活導(dǎo)致小鼠胸腺明顯變小、胸腺細(xì)胞總數(shù)和雙陽(yáng)性(DP)細(xì)胞數(shù)量明顯減少，這些都與以前在相同條件下剔除Notch1基因的小鼠表型相似。進(jìn)一步研究顯示，缺乏Adam10的胸腺細(xì)胞中Notch1及其下游靶基因的活化受到抑制。我們的研究表明，ADA