ANCA相關性血管炎的預后及其相關影響因素的篩查及分析.pdf

1、本文主要從以下幾個部分展開論述：
　　第一部分 ANCA相關性血管炎預后及相關危險因素分析
　　目的：
　　抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是一組以小血管纖維素樣壞死性為特征的自身免疫性疾病。該病可同時引起多器官損傷，腎臟受累是威脅AAV患者生命的主要因素，故早期診斷及合

2、理地治療能有效改善患者預后。隨著研究的深入，AAV的診斷及治療受到廣泛關注。近年來，臨床及早進行免疫干預，可大大改善AAV的預后。但長期使用免疫抑制劑帶來的毒副作用使得與疾病本身無關的不良事件逐漸發(fā)生。改善AAV患者的長期存活仍然存在嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，AAV預后相關預測因素或臨床癥狀的早期識別，有望促進AAV患者獲得早期且優(yōu)化的免疫抑制劑治療。
　　本研究回顧性分析2011年1月至2016年3月在本院腎活檢確診的54例AAV患者，

3、探討與患者預后不良相關的危險因素，以期為AAV患者早期優(yōu)化治療方案的選擇提供臨床依據(jù)。
　　方法：
　　收集54例于2011年1月至2016年3月期間在第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院確診的AAV患者的臨床資料，評估其治療療效，并定義終點復合事件。根據(jù)患者是否發(fā)生復合終點事件，將54例AAV患者分成終點組和非終點組，并分析不同預后的患者在初次就診時某些生化指標或臨床表現(xiàn)是否存在顯著差異。以同樣的方法還分析了緩解組和非緩解組間相關的差異。

4、然后從差異性的指標中篩選影響預后的獨立危險因素。最后，本研究還進一步探討了AAV患者伴血清補體C3降低的臨床特征。
　　結果：
　　1、終點組的患者初始血肌酐值及24小時尿蛋白定量均顯著高于非終點組患者(P值分別為0.001，0.026);其血小板計數(shù)、C反應蛋白、血清白蛋白、sC3、初始eGFR值與非終點組患者相比顯著降低（P值分別為0.041，0.041，0.049，0.001，0.005）。
　　2、未緩解組的患

5、者24小時尿蛋白定量均顯著高于緩解組（P值為0.021）;其血小板計數(shù)、C反應蛋白、血沉、sC3與緩解組患者相比顯著降低(P值分別為0.016，0.004，0.009，＜0.001)。
　　3、將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素分析，校正初始血肌酐＞400μmol/L及sC3＜0.9g/L兩個因素后，提示24小時尿蛋白定量(HR=1.315，P=0.034)為影響AAV患者預后的獨立危險因素。校正年齡（≥65歲）、性別、

6、血肌酐(＞400μmol/L)后，BVAS活動性評分（HR=1.091，P=0.034）及補體C3(＜0.9g/L)（HR=3.476，P=0.019）為AAV患者預后不良的獨立危險因素。
　　4、低sC3組患者的血肌酐基線值明顯高于正常sC3組（P=0.008），其C反應蛋白、eGFR值明顯低于正常sC3組（P值分別為＜0.001、0.012）。
　　5、低sC3組患者快速腎功能衰竭以及即時透析的發(fā)生率明顯高于正常sC3組

7、(P值分別為0.035、0.014);同時緩解率顯著低于正常sC3組(P＜0.001)。
　　6、Kaplan-Meier生存分析顯示伴有低sC3降低的AAV組患者的腎臟累積生存率明顯低于正常sC3正常的患者（log-rank=10.197，P=0.001）。
　　結論：
　　1、AAV患者的尿蛋白定量、BVAS評分及sC3水平是影響患者預后的獨立危險因素。
　　2、伴有sC3降低的AAV患者往往病情進展快，治療

8、效果較差，臨床上需高度警惕。
　　3、早期關注sC3水平，有助于促進早期有效治療，改善預后。
　　第二部分 ANCA在IgA腎病中的臨床意義
　　目的：
　　大量臨床數(shù)據(jù)顯示:AAV病情進展快，預后兇險。ANCA作為其主要的生物學標志物，在AAV的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。隨著研究的深入及ANCA檢測方法的改進與推廣，ANCA在疾病中存在的作用備受關注。
　　因此，本研究通過分析IgAN合并血清ANCA陽性患者的

9、臨床及預后， 探討可能與ANCA致病性相關的臨床特征，為制定更為恰當?shù)呐R床治療提供依據(jù)。
　　方法：
　　按照研究納入標準從篩選2011年1月至2016年6月第三軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎活檢診斷為IgAN的患者中選出血清ANCA陽性的患者35例。同時系統(tǒng)性抽樣篩選40例ANCA陰性的IgAN患者作為對照組。在分析35例ANCA陽性IgAN患者和40例ANCA陰性IgAN的臨床及病理特征后，依據(jù)有無系統(tǒng)性損害，將AN

10、CA陽性患者分成有系統(tǒng)性損害組和無系統(tǒng)性損害組，進而對其臨床特征及預后進行亞組分析。
　　結果：
　　1、僅10例(28.6％) ANCA陽性的IgAN患者都存在新月體的形成及進展迅速的腎功能減退。
　　2、ANCA陰性的IgAN與ANCA陽性的IgAN患者腎功能損傷程度無明顯差異(P=0.360)。
　　3、亞組分析顯示40％ANCA陽性的IgAN患者表現(xiàn)出系統(tǒng)性損害的相關癥狀。
　　4、進一步亞組分析顯

11、示:在ANCA陽性的IgAN中，相比無系統(tǒng)性損害的患者，有系統(tǒng)性損害的患者腎功能損傷較重，貧血較重，血清白蛋白較低，血沉較高，同時其腎小球硬化的百分比和新月體形成、中-重度小管萎縮的發(fā)生率明顯較高(P＜0.0167)。
　　5、Kaplan-Meier生存分析顯示:ANCA陽性的IgAN中，有系統(tǒng)性損害的患者其腎功能累計生存率明顯較無系統(tǒng)損害的患者低(P＜0.0167)，而相較與ANCA陰性的IgAN患者，ANCA陽性無系統(tǒng)性損害

12、的患者的腎功能累計生存率并無顯著性差異(P＞0.0167).
　　結論：
　　1、并非所有ANCA陽性的IgAN患者均表現(xiàn)出IgAN和AAV重疊綜合癥的臨床特征。
　　2、在臨床實踐中，強調(diào)ANCA陽性的IgAN患者進行嚴格的系統(tǒng)性損傷性評估。
　　3、通過BVAS進行系統(tǒng)性損傷性評估是一種臨床簡單、有效、實用的區(qū)分致病性和非致病性ANCA的方法。
　　第三部分 ANCA相關性血管炎活動性及預后的新型血清生

13、物學標志物篩查
　　目的：
　　目前AAV的診斷主要依賴于組織活檢，而活檢是一項創(chuàng)傷性的檢查，在疾病隨訪中的實施無論是在國內(nèi)還是在國外均存在很大困難。
　　因此，本研究利用液相芯片技術的檢測平臺對AAV患者及健康對照者的血清趨化因子進行測定分析。一方面是為了尋求新型的、更準確的評估患者病情，優(yōu)化治療方案，預測預后的生物學標志物，另一方面旨在探討趨化因子參與AAV病理機制的作用機制，為進一步治療AAV的新藥研制奠定理論基

14、礎。
　　方法：
　　收集2014年3月至2016年3月在第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎活檢治療診斷為AAV的血清標本39例，并采集2015年第三軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院健康體檢中心健康志愿者血樣標本24例。采用高特異性、高通量，且檢測血清用量少的Luminex液相芯片技術對AAV患者及健康對照者的血清趨化因子進行測定，并進一步分析兩組間具有顯著性差異的因子與AAV患者臨床指標的相關性，及其對預后的影響。
　　結果：<

15、br>　　1、在篩查的96個趨化因子中，MPIF-1、BRAK、CXCL 16、HCC-4、CCL28、YKL40、GCP-2、I-TAC、MIG、BCA-1、I-309、SCF、CTACK、MIP-1δ及IP-10的血清水平在兩組間存在顯著性差異，AAV患者明顯高于健康對照(P＜0.05)。
　　2、分別分析差異性因子與臨床指標的相關性，其結果顯示:CXCL16、HCC-4、CTACK、MIG和MIP-1δ與AAV患者血肌酐之間

16、存在顯著相關性(P＜ 0.05);CXCL16、IP-10、MIG和YKL40與BVAS評分之間存在顯著相關性(P＜0.05); CXCL16、GCP-2、HCC-4、I-TAC、MIG、SCF及YKL40與TNF-α水平之間存在顯著相關性;僅GCP-2與血清補體C3水平之間存在顯著相關性（P＜0.05）。
　　3、進一步通過Kaplan-Meier生存分析顯示:高CXCL16組患者腎臟累積生存率明顯低于低CXCL16組(83.3

17、％ vs.27.8％，Log-Rank=10.938，P=0.001);高CTACK組患者腎臟累積生存率明顯低于低CTACK組(72.2％ vs.38.9％，Log-Rank=3.938，P=0.047);高MIP-1δ組患者腎臟累積生存率明顯低于低MIP-1δ組(77.8％ vs.33.3％，Log-Rank=7.000，P=0.008);高YKL40組AAV患者的腎臟累積生存率顯著低于低YKL40組(72.2％ vs.38.9％，L

18、og-Rank=3.938，P=0.047)，其他因子高、低水平組的腎臟累積生存率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　結論：
　　1、趨化因子MPIF-1、CXCL16、HCC-4、YKL40、GCP-2、I-TAC、MIG、BCA-1、SCF、CTACK、MIP-1δ及IP-10在AAV血清中水平明顯升高，這些差異性因子的發(fā)現(xiàn)，為進一步探討AAV的發(fā)病機制奠定了基礎。
　　2、CXCL16、CTACK、MIP-1δ及