抗溶酶體相關(guān)膜蛋白-2抗體在MPO-ANCA相關(guān)性血管炎中作用的初步探討.pdf

1、背景：中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)，分為肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis， MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。我國(guó)AAV主要以髓過(guò)氧化物酶抗中

2、性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ Myeloperoxidase- antineutrophil cytoplasmic antibody,MPO-ANCA）相關(guān)性血管炎（ MPO-ANCA associated vasculitis， MPO-AAV）為主，目前認(rèn)為MPO-ANCA是MPO-AAV的致病抗體，但MPO-AAV的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。Kain等首先在病理證實(shí)為寡免疫復(fù)合物型壞死性新月體性腎小球腎炎（Pacuci-immune ne

3、crotizing and crescentic glomerulonephritis， NCGN）的 AAV患者血清中發(fā)現(xiàn)抗溶酶體相關(guān)膜蛋白-2抗體（Anti-lysosome-associated membrane protein-2 Antibodies，Anti-LAMP-2），陽(yáng)性率超過(guò)80％，且Anti-LAMP-2與患者疾病活動(dòng)度相關(guān)，并成功建立了AAV腎臟損害的動(dòng)物模型，故認(rèn)為Anti-LAMP-2是AAV的一種新型致病

4、性抗體。但Roth等研究發(fā)現(xiàn)僅21%的AAV患者Anti-LAMP-2陽(yáng)性，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Anti-LAMP-2在大鼠腎小球沉積，注射了 Anti-LAMP-2的大鼠也未出現(xiàn)腎小球腎炎。因此， Anti-LAMP-2在AAV中的作用目前尚存在爭(zhēng)議。至目前尚未見(jiàn)Anti-LAMP-2在MPO-AAV中的研究報(bào)道。
　　目的：初步探討我國(guó)MPO-AAV患者中Anti-LAMP-2的存在情況及意義。
　　方法：128例初診未治療的MP

5、O-AAV患者（病例組）和30例健康人（正常對(duì)照組）納入本研究，收集全部患者的臨床資料，采用伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS）評(píng)估患者病情活動(dòng)性并留取靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA)分別檢測(cè)入選者周圍血的Anti-LAMP-2、MPO-ANCA、溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（lysosome-a

6、ssociated membrane protein-2，LAMP-2）、髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、活化補(bǔ)體C5a及銅藍(lán)蛋白（Ceruloplasmin，Cp）水平，并比較Anti-LAMP-2陽(yáng)性與陰性患者間上述指標(biāo)及臨床表現(xiàn)間的差別，并分析其相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1.病例組128例患者與正常對(duì)照組30例健康人間性別構(gòu)成（男:女，51:77vs12:18，χ2=0.00，P=0.987）及

7、年齡（63.27±15.14vs60.73±8.76歲，t=1.218,P=0.227）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組患者器官損害常見(jiàn)的有：腎，肺，關(guān)節(jié)，心臟，胃腸，周圍神經(jīng)，口腔，皮膚，中樞神經(jīng)，肌肉，眼，耳，鼻，肝臟，喉。其中主要器官損害是腎損害(90／128，70.31%)和肺損害(86/128，67.19%)。
　　2.病例組血清Anti-LAMP-2、LAMP-2水平顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［吸光度值：0.27

8、6（0.047，1.813）vs0.185（0.127，0.304）,z=-3.983, P<0.001；0.142（0.051，1.064）vs0.082（0.049，0.281）,z=-5.112，P<0.001］。
　　3.MPO-AAV患者中 Anti-LAMP-2的陽(yáng)性率為48.44%，腎損害患者陽(yáng)性率為48.89%（44/90）。有和無(wú)腎、有和無(wú)肺損害患者間Anti-LAMP-2陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48.89%

9、 vs47.37%,χ2=0.025,P>0.05;50.00% vs45.24%,χ2=0.256,P>0.05）。有腎損害患者組與無(wú)腎損害患者組Anti-LAMP-2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.269（0.047，1.790）vs0.280（0.032，1.821）,z=-0.073, P>0.05］。有肺損害患者組與無(wú)肺損害患者組 Anti-LAMP-2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.286(0.050,1.820) vs0.25

10、8(0.033,1.913),z=-0.312, P>0.05］。有和無(wú)關(guān)節(jié)、心臟、胃腸道、周圍神經(jīng)、口腔、皮膚損害患者中Anti-LAMP-2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　4. Anti-LAMP-2陽(yáng)性患者 C5a，MPO、LAMP-2及 Cp水平顯著高于陰性患者（565.66±504.72 vs369.98±134.05 ng/ml，t=-2.764，P<0.01；908.49±686.52 vs460.

11、89±208.14 IU/L，t=-3.506，P<0.001；0.328±0.298 vs0.128±0.060，t=-5.181， P<0.001；655.83±326.13 vs452.28±79.27 ng/ml，t=-3.247，P<0.01），兩組間性別構(gòu)成、年齡、病程、病情活動(dòng)程度（BVAS）、MPO-ANCA、ESR、CRP、C3、24小時(shí)尿蛋白定量、尿隱血及血清肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　

12、5.病例組中Anti-LAMP-2陽(yáng)性患者Anti-LAMP-2水平分別與C5a，MPO，LAMP-2及Cp水平呈顯著正相關(guān)（rs=0.056，P<0.001；rs=0.525，P<0.001;rs=0.723，P<0.001；rs=0.714，P<0.001），與年齡、病程、血沉、CRP、C3、尿隱血、24小時(shí)尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、尿酸、MPO-ANCA及總BVAS和器官BVAS無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。
　　結(jié)論：

13、r>　　1.MPO-AAV在我國(guó)AAV患者中常見(jiàn)，常見(jiàn)器官損害是腎損害和肺損害。
　　2. Anti-LAMP-2自身抗體在我國(guó)MPO-AAV患者中常見(jiàn)，陽(yáng)性率約為48.44%。
　　3. Anti-LAMP-2可能獨(dú)立于自身抗體MPO-ANCA，通過(guò)促進(jìn)補(bǔ)體旁路激活、結(jié)合升高的自身抗原（LAMP-2）等途徑影響MPO-AAV的臨床損害。
　　4.MPO-ANCA可能通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒及炎癥破壞，增加血循環(huán)中自身