口服抗生素復方制劑的生物藥劑學基礎(chǔ)研究.pdf

1、生物藥劑學與藥物動力學是研究藥物體內(nèi)規(guī)律的學科，通過研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，闡明藥物劑型因素、生物因素與藥物效應間的關(guān)系。其在藥物劑型的設(shè)計與選擇、制劑的處方篩選和工藝優(yōu)化、藥品內(nèi)在質(zhì)量的評價、臨床合理用藥等方面發(fā)揮越來越大的作用。 病原微生物感染是目前威脅人類健康的一個重要原因，各種類型抗生素應運而生，隨著抗生素長期廣泛的應用，病原菌對抗生素的耐藥性日益增強，導致臨床療效降低，成為臨床面臨的一大難題。

2、 頭孢羥氨芐(Cefadroxil，CDX)為中國藥典(1990年版)收載的第一代半合成口服廣譜殺菌性抗生素，對葡萄球菌屬、肺炎球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌有良好的作用。但該藥不耐酶，在體內(nèi)容易被耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶破壞，患者長期應用，有明顯的耐藥性。舒巴坦和他唑巴坦為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多種β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，通過抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，而減少β-內(nèi)酰胺類抗生素的降解，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的

3、協(xié)同作用，使對耐藥菌的MIC降到敏感范圍內(nèi)。 頭孢類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合用藥的注射劑已在臨床上廣泛應用，證明具有重要的臨床意義。但未見口服制劑的研究開發(fā)報道。本課題擬對頭孢類抗菌藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成口服復方制劑的可能性進行探索，核心是針對模型藥物口服能否吸收、聯(lián)合使用后藥動學過程是否改變的問題。研究工作選擇頭孢羥氨芐(CX)、舒巴坦鈉(SB)與他唑巴坦(TB)為模型藥物，采用生物藥劑學和藥物動力學的原理和方法

4、，評價藥物吸收機理及非血管內(nèi)給藥抗生素復方制劑設(shè)計的合理性。建立了模型藥物單用或聯(lián)合應用的大鼠原位灌注模型，對藥物在體吸收動力學過程進行了研究和評價；以beagle犬為受試動物，研究了模型藥物單用或聯(lián)合應用的體內(nèi)藥物動力學規(guī)律，并對在體和體內(nèi)方法研究得到的結(jié)果進行相關(guān)性研究，以評價這兩種方法對本課題所選擇的模型藥物復方配伍合理性研究的一致性。 灌注液與生物樣品中模型藥物濃度測定是本課題的難點之一。主要原因是：課題涉及CX、SB和

5、TB三個性質(zhì)不同的藥物的測定，待測樣品量大，若分別測定會造成大量人力、物力浪費，希望可以在同種色譜條件下對三者進行分離測定；其次，SB和TB均為末端吸收，選擇低波長段作為檢測波長，分離檢測過程受內(nèi)源性物質(zhì)影響較大，若增大檢測波長，則檢測的靈敏度又明顯降低；藥典及文獻中對SB的測定采用四丁基氫氧化銨為離子對試劑，流動相有使柱壓升高、沖柱時間延長、對色譜柱產(chǎn)生不可逆損傷的問題。因此，色譜條件中測定波長、流動相、樣品處理方法的選擇都成為課題的

6、難點。 本課題的難點之二在于對大鼠在體腸灌注試驗與beagle犬整體動物試驗得到的吸收百分率進行相關(guān)性評價，SB在兩種方法中表現(xiàn)出不同的吸收情況。 經(jīng)大量實驗摸索，本課題建立了可同時對三種藥物進行分離測定的分析方法，操作簡便快捷，定量準確可靠，節(jié)約實驗時間和成本。 大鼠原位灌注實驗結(jié)果顯示，灌注濃度不影響三種藥物的吸收規(guī)律，在考察濃度范圍內(nèi)這三種藥物在消化道的吸收都具有線性動力學特征，表觀的吸收機理是被動擴散。C

7、X吸收良好，SB和TB的吸收參數(shù)相似，吸收較差。CX與SB合用和兩藥分別單用相比，吸收規(guī)律無統(tǒng)計學差異；CX與TB合用和兩藥分別單用相比，吸收規(guī)律有統(tǒng)計學差異，且結(jié)果皆使每小時吸收百分率(P％)變小。表明選擇SB與CX組成復方制劑較佳。 以beagle犬為受試對象，對CX、SB、CX/SB進行單次口服給藥體內(nèi)藥物動力學研究，采用3制劑3周期二重3×3拉丁方隨機試驗設(shè)計方法進行試驗，用DAS軟件對試驗數(shù)據(jù)進行處理及統(tǒng)計分析，以AU

8、C0～t、Cmax、Tmax為指標，評價單用與合用SB后CX的生物等效性，結(jié)果表明，Cmax、Tmax具有生物等效性，AUC0～t在合用后明顯增大，表明合用后吸收程度增加；評價單用與合用CX后SB的生物等效性，結(jié)果表明，SB的藥物動力學特征未發(fā)生改變，CX對SB藥物動力學規(guī)律無明顯影響。兩種給藥方式下的SB具有生物等效性。 采用Loo-Rigelman法求算beagle犬體內(nèi)吸收百分率，并與大鼠在體腸灌注2實驗得到的吸收百分率進

9、行相關(guān)性評價。結(jié)果表明，CX無論單用還是合用，兩種方法具有顯著的正相關(guān)關(guān)系；而SB無論單用還是合用，兩種方法呈正相關(guān)，但相關(guān)性不顯著。表明本課題所建立的在體腸灌注實驗可用于預測CX的體內(nèi)吸收情況，而對于SB，預測性不強。同時采用兩種實驗方法對同一藥物進行研究，綜合比較評價可增加實驗結(jié)果的可靠性。 研究工作建立了同時測定三種模型藥物的色譜方法，對方法的評價與應用表明，方法滿足本項研究工作的要求。同時測定CX、SB和TB的色譜方法未

10、見報道。 在體腸灌注試驗與整體實驗動物試驗結(jié)果表明，SB的吸收具有種屬差異性，提示在臨床口服應用中應關(guān)注這種差異對用藥安全性與有效性的影響。 整體動物試驗結(jié)果表明，CX與SB口服可吸收；合用后SB的動力學特征基本不變；CX合用后除AUC增大外，Cmax、Tmax不變。研究結(jié)果初步提示SB與CX具有組成復方制劑的生物藥劑學基礎(chǔ)。 本課題建立了在同一色譜條件下對三種模型藥物的分析測定方法，模型藥物的相關(guān)研究具有很大的