β抗生素

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-內(nèi)酰胺類抗生素：均具有β-內(nèi)酰胺環(huán)（具抗菌活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)） 包括：青霉素類、頭孢菌素類、其它β-內(nèi)酰胺類、 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等,特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、毒性低，臨床使用時 療效高，適應(yīng)癥廣，品種多,青霉素和頭孢菌素的基本化學(xué)結(jié)構(gòu),第一節(jié) 藥物分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,一、分類,（一）青霉素類 1. 窄譜青霉素類：以注射用青霉素G和口服

2、用青霉 素V為代表 2. 耐酶青霉素類：以注射用甲氧西林和口服、注射 用氯唑西林、氟氯西林為代表 3. 廣譜青霉素類：以注射、口服用氨芐西林和口服 用阿莫西林為代表

3、 4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：以注射用羧芐西 林、哌拉西林為代表 5. 抗革蘭陰性菌青霉素類：以注射用美西林和口服 用匹美西林為代表,（二）頭孢菌素類 1. 第一代頭孢菌素：以注射、口服用頭孢拉定和口服

4、 用頭孢氨芐為代表 2. 第二代頭孢菌素：以注射用頭孢呋辛和口服用頭孢 克洛為代表 3. 第三代頭孢菌素：以注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和 口服用頭孢克肟為代表 4. 第四代頭孢菌素：以注射用頭孢匹羅為代表,（三）其他β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、頭

5、霉素類、氧 頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦,二、抗菌作用機(jī)制,1、作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解2、激活細(xì)菌的自溶酶而產(chǎn)生抗菌作用,哺乳動物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以β-內(nèi)酰胺類抗生素對人和動物的毒性很小 因β-內(nèi)酰胺類抗生素對已

6、合成的細(xì)胞壁無影響，故對繁殖期細(xì)菌的作用比靜止期強(qiáng)（繁殖期殺菌藥）,藥物抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,轉(zhuǎn)肽酶 N-乙酰葡糖胺 雙糖十肽 粘肽 N-乙酰胞壁酸 聚合物,,,,,?-內(nèi)酰胺類,胞漿 胞漿膜 細(xì)胞壁,PBPs,,(-),,三、耐藥機(jī)制,1. 產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺

7、酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等） 使易感藥物中β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活,2.與藥物結(jié)合:β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進(jìn)入靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用，又稱為“牽制機(jī)制”,3. 改變PBPs：PBPs增多、親和力下降或產(chǎn)生新PBPs， 使與β-內(nèi)酰胺類抗生素的有效結(jié)

8、合減少,4. 改變菌膜通透性：細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)到達(dá)作用靶位,5. 增加藥物外排：依靠主動泵出系統(tǒng)，減少菌體內(nèi)藥量,6. 缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作 用差,第二節(jié) 青霉素類,［來源及化學(xué)］,天然青霉素：青霉菌的培養(yǎng)液提取，含G、K、X、F等，其中G產(chǎn)量高，性質(zhì)穩(wěn)定，有臨床應(yīng)用價值,半合成青霉素：在中間體6-氨基青霉烷酸

9、（6-APA）側(cè)鏈上加入不同基團(tuán),［理化性質(zhì)］ 鉀、鈉鹽粉針劑性質(zhì)穩(wěn)定（2~3年），易溶于水，水溶液不穩(wěn)定（1天內(nèi)失效，產(chǎn)生致敏物質(zhì)），需臨用時配制,［體內(nèi)過程］口服易被胃酸及消化酶破壞，肌注吸收快而完全，15-30 min血藥濃度達(dá)峰值2. 分布較廣，主要在細(xì)胞外液。腦膜炎時，藥物易進(jìn)入腦脊液，較大劑量可達(dá)有效濃度3. 多以原形經(jīng)腎排泄，t1/2為0.5-1 h，有效時間可維持4-6 h,一、窄譜青霉素類 青

10、霉素G (penicillin G),長效制劑：普魯卡因青霉素：水混懸液，溶解度低，肌肉注射40萬U可維持24h芐星青霉素：油混懸液，肌肉注射120萬U維持15天 特點(diǎn)：長效制劑吸收緩慢，持續(xù)時間長，血藥濃度低，用于輕癥或預(yù)防感染,［抗菌作用］,青霉素G的抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對下列細(xì)菌有高度抗菌活性：,1、大多數(shù)G+球菌 如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色 鏈球菌、不耐藥的

11、金葡菌和表皮葡萄球菌等,2、G+桿菌 如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、 破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等,3、 G-球菌 如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌等,,4、極少數(shù)G-桿菌 如流感桿菌、百日咳鮑特菌等 5、螺旋體、放線桿菌 如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、 回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等 對大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對腸球菌不敏感，對真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。金葡菌、淋病

12、奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對本藥極易產(chǎn)生耐藥性,［抗菌機(jī)制］β-內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶（青霉素結(jié)合蛋白，PBPs）——粘肽合成受阻——細(xì)菌細(xì)胞壁缺損——水分滲入胞漿——菌體膨脹破裂而死亡 G+菌等敏感菌的細(xì)胞壁主要由粘肽組成（60%~95%）且胞漿滲透壓很高，青霉素有強(qiáng)大殺菌作用 G-桿菌的細(xì)胞壁粘肽含量低（10%）且外層為脂蛋白、脂多糖和磷脂，青霉素不易透過故不敏感2. 觸發(fā)細(xì)菌

13、的自溶酶活性,［臨床應(yīng)用］,本藥肌肉注射或靜脈滴注為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如：,1、溶血性鏈球菌引起的蜂窩組織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等,2、肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等3、草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，需大劑量靜滴才有效4、淋病奈瑟菌引起的淋病,5、敏感金葡菌引起的癤、敗血癥等6、腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎7、也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、

14、回歸 熱的治療8、還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢 膜桿菌所致敗血癥的治療（加抗毒素血清）,［不良反應(yīng)］,1、過敏反應(yīng),皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見，過敏性休克：5-10/10萬，死亡率為1/10萬表現(xiàn)：循環(huán)、呼吸衰竭，中樞抑制（昏迷、意識喪失）搶救：首選腎上腺素，皮下或肌注0.5-1 mg；嚴(yán)重：稀釋后靜脈推注+氫化可的松對癥治療：人工呼吸、吸氧、抗休克等,過敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6

15、-APA高分子聚合物,主要預(yù)防措施：,（1）仔細(xì)詢問過敏史，對青霉素過敏者禁用（2）避免濫用和局部用藥（3）避免在饑餓時注射青霉素 （4）在有急救藥物（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）和搶救設(shè)備的條件下使用,（5）初次使用、間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用（6）注射液需臨用現(xiàn)配 （7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離去,2、赫氏反應(yīng)：初次治療螺旋體感染可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、頭痛等反應(yīng)，

16、因螺旋體碎片所致3、其它不良反應(yīng)：局部疼痛、感染等,青霉素V （penicillin V）,最大的特點(diǎn)為耐酸，不耐酶抗菌力不及青霉素G ，但口服吸收好 主要用于輕度敏感菌感染，恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā),其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素） 海巴明青霉素Ｖ

17、 丙匹西林（苯氧丙青霉素）,二、耐酶青霉素類,抗菌譜同青霉素Ｇ，但抗菌活性不及青霉素Ｇ,甲氧西林（新青霉素Ⅰ） 是第一個耐酶青霉素，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有高度耐受力。不耐酸，須肌注或靜脈給藥 金黃色葡萄球菌對其特殊耐藥（產(chǎn)生新的PBPs），一旦耐藥，該菌株將對所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，稱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,苯唑西林（新青霉素Ⅱ）：屬異噁唑類 ① 耐酸，口服吸收好，食物

18、影響吸收，嚴(yán)重時可注射給藥 ② 耐酶，對耐藥金葡菌有效，抗菌譜似青霉素G，但弱，用于耐藥金葡菌感染萘呋西林（新青霉素Ⅲ）、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林血藥濃度、抗菌作用依次增強(qiáng)（均強(qiáng)于苯唑西林）,主要以原形從腎臟排泄，排泄速度較青霉素G慢，有效血藥濃度的維持時間較長。與青霉素G有交叉過敏反應(yīng),三 、廣譜青霉素類,共同特點(diǎn)：耐酸，可口服，對G+和G-都有殺菌作用，療效與青霉素G相當(dāng)，但因不耐酶而對耐藥金葡菌感染無效,氨芐西林（amp

19、icillin，氨芐青霉素）,廣譜：對G+菌作用<青霉素G，對G-菌作用較強(qiáng)（痢疾桿菌、傷寒桿菌等），用于菌痢，傷寒，副傷寒，G-菌敗血癥，肺部、尿路及膽道感染，心內(nèi)膜炎等，嚴(yán)重時與氨基糖苷類合用。對厭氧菌也有作用，但對銅綠假單胞菌感染無效,與青霉素G具有交叉過敏反應(yīng)?？梢鹞改c道反應(yīng)、二重感染等,阿莫西林 對肺炎球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強(qiáng)，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染等匹氨西林 氨芐西林的雙酯，在體內(nèi)能

20、迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用,四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉類,羧芐西林 (carbenicillin),不耐酸，只能注射給藥。腦脊液濃度不足以治療銅綠假單胞菌引起的腦膜炎,1、抗菌譜與氨芐西林相似，特點(diǎn)是對G-桿菌作用強(qiáng)，尤其是對銅綠假單胞菌有特效，且不受病灶膿液的影響。主要用于銅綠假單胞菌和大腸桿菌感染，常用于治療燒傷繼發(fā)銅綠假單胞菌感染,2、不耐酶，對產(chǎn)青霉素酶的金葡菌無效,3、與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)，大劑量注射時應(yīng)注意

21、防止電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)毒性及出血,4、單用易耐藥，常與慶大霉素配伍，但不能混合靜注,哌拉西林（氧哌嗪青霉素） 用于治療銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、傷寒沙門菌等所致的呼吸道、泌尿道、膽道感染和敗血癥 本類藥物供注射用的還有：磺芐西林、呋芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等,五、抗革蘭陰性桿菌青霉素類,注射劑有美西林和替莫西林，口服制劑有匹美西林,1、對G-桿菌作用強(qiáng)，對G+

22、菌幾無作用，窄譜,2、美西林和匹美西林僅對部分腸道G-桿菌有效， 替莫西林對大部分G-桿菌有效,3、抗菌靶位是PBP2，與藥物結(jié)合后細(xì)菌變?yōu)閳A形， 代謝受到抑制，但細(xì)菌并不死亡，為抑菌藥，若 與作用于PBPs的其他抗菌藥合用可提高療效,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,特點(diǎn)：廣譜、殺菌力強(qiáng)、耐酸、耐酶、過敏反應(yīng)少等，為半合成抗生素。主要機(jī)制與青霉素相似，與青霉素類有部分交叉過敏現(xiàn)象,口服有頭孢氨芐（

23、先鋒霉素Ⅳ）、頭孢羥氨芐等供注射和口服的有頭孢拉啶（先鋒霉素Ⅵ）,第二代頭孢菌素,供注射的有頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特等,供口服用的有頭孢呋辛酯和頭孢克洛等,第一代頭孢菌素 注射用：頭孢噻吩（先鋒霉素Ⅰ）、頭孢唑林（先鋒霉素V）、頭孢乙氰（先鋒霉素Ⅶ）、頭孢匹林（先鋒霉素Ⅷ）、頭孢硫咪（先鋒霉素18）、頭孢西酮等,供口服的有頭孢克肟、頭孢特尼酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯等,第四代頭孢菌素

24、 供注射用的頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定等,第三代頭孢菌素 供注射用的有頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地秦、頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶等,［體內(nèi)過程］ 1、除部分可口服外，多數(shù)需注射給藥 2、吸收后分布較廣，可通過胸膜和心包膜，亦可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，甚至可通過胎盤屏障和血腦屏障 3、多數(shù)經(jīng)腎排泄，少數(shù)從膽汁排出 4、 第一代藥物半衰期較短，第二、三、四代藥物半衰期有所延長,（2）可被其它

25、β-內(nèi)酰胺酶破壞，對銅綠假單胞菌無效,（3）腎毒性較大 主要用于輕、中度呼吸道和尿路感染,2. 第二代產(chǎn)品：,（1）對G+菌作用與第一代相仿或較差，抗G-菌作用增強(qiáng),（2）對部分厭氧菌有效，對銅綠假單胞菌無效,（3）對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,（4）腎毒性較輕 主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道和膽道感染,1. 第一代產(chǎn)品：,（1）對G+菌作用較強(qiáng)（> G-菌），但不如青霉素，耐青霉素酶

26、（對耐藥金葡菌感染為次選藥）,［抗菌作用］,3. 第三代產(chǎn)品：,（1）抗菌譜更廣，抗銅綠假單胞菌、厭氧菌作用強(qiáng)。對G+菌不如第一、二代,（2）對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高（3）基本無腎損害 用于嚴(yán)重的尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎、銅綠假單胞菌感染等,4. 第四代產(chǎn)品： 對G+菌、G-菌均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染,［不良反應(yīng)］ 1、過敏反應(yīng)

27、：與青霉素類有交叉過敏現(xiàn)象 2、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉 3、靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎,［藥物相互作用］,與其他具有腎毒性的藥物合用可加重腎損害，如氨基糖苷類抗生素、高效能利尿藥等 與乙醇同時應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng)（面部潮紅、頭暈、惡心、嘔吐、出汗、口干、胸痛等），故本類藥物在治療期間及停藥后3天內(nèi)應(yīng)忌飲酒,頭孢菌素類藥物小結(jié),1、抗菌機(jī)制類似青霉素，抗菌譜類似廣譜抗生素 2、對

28、G+菌（包括耐藥金葡菌）：第一代>第二代>第 四代>第三代,3、對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性: 第四代>第三代>第二代 > 第一代 4、對G-菌: 第四代>第三代>第二代>第一代,5、腎毒性: 第一代>第二代>第三代>第四代,6、與青霉素有交叉過敏反應(yīng),第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素 本類藥物包括頭霉素類和氧頭孢烯類、

29、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類,頭霉素類和氧頭孢烯類,頭孢西?。^霉素類）拉氧頭孢（氧頭孢烯類） 抗菌譜廣，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，分別與第二代和第三代頭孢菌素相似,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,氨曲南（aztreonam） 對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 抗菌譜與氨基糖苷類相似，主要對革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌的抗菌力強(qiáng)，對革蘭陽性菌和厭氧菌作用很弱或無效 用于敏感的革蘭陰性桿菌及銅綠假單

30、胞菌感染，可作為氨基糖苷類的替代品,碳青霉烯類,亞胺培南（imipenem）美羅培南（meropenem） 對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，是該酶的有效抑制劑 抗菌力很強(qiáng)，是快速殺菌劑 抗菌譜極廣，對包括耐藥菌株在內(nèi)的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞菌）、需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大作用,第五節(jié) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,主要代表藥物克拉維酸（clavulanic acid）舒巴坦（su