終末期腎病患者血清MIF與hs-CRP及左室肥厚相關(guān)性分析.pdf

1、近10年來，全球范圍內(nèi)，慢性腎臟病(CKD)的患病率呈持續(xù)增長的趨勢。CKD患者如果未能得到及時有效治療，最終轉(zhuǎn)為終末期腎臟病，需要接受透析或移植治療，不僅患者的生活質(zhì)量會顯著下降，患者的社會勞動能力也受到很大影響，而且治療CKD需要高額的醫(yī)療費用，給個人和國家均帶來了沉重的經(jīng)濟壓力。
　　CKD患者也增加了心血管疾病發(fā)生的危險性，心血管疾病(CVD)是CKD患者的主要并發(fā)癥以及主要死亡原因之一。尤其是當CKD持續(xù)進展進入到尿毒癥

2、即終末期腎?。‥SRD）階段，心血管疾病導致的死亡率占ESRD總病死率的45％-50％，其病死率高出一般人群的10-20倍[12]。在CKD心血管并發(fā)癥中，尿毒癥心肌病是終末期腎病(ESRD)特別是透析患者的首位死亡原因，其最顯著特征是左室肥厚(LVH)。LVH是ESRD和透析患者生存率降低的一個獨立危險因素，其致病因素較為復雜。
　　LVH在CKD早、中期開始出現(xiàn)，至慢性腎功能衰竭尿毒癥期透析病人LVH的發(fā)生率達74％，LVH導

3、致了心室舒張功能紊亂、心律失常和心衰的出現(xiàn)[18]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥LVH的發(fā)生主要與此類患者普遍存在的高血壓和高容量負荷有關(guān)，但單純控制血壓和減輕容量負荷并不能顯著改善LVH[11][19]。尿毒癥患者LVH出現(xiàn)的可能原因有除了體內(nèi)甲狀旁腺激素繼發(fā)性升高[20]、鈣磷代謝異常和氧化應激反應外可能，微炎癥狀態(tài)是一個重要因素[21]。
　　研究表明，LVH與微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，而巨噬細胞移動抑制因子(MIF)是微炎癥狀態(tài)下升高

4、的細胞因子的上游促炎因子，ESRD患者中MIF-173CC基因型表達上調(diào)，與血清中微炎癥狀態(tài)的炎癥因子標記物超敏C反應蛋白(hs-CRP)的水平直接相關(guān)。在研究自身免疫性巨細胞性心肌炎時發(fā)現(xiàn)，注射MIF中和抗體后，心肌炎癥病變顯著減輕[30]。研究發(fā)現(xiàn)，推測通過阻斷尿毒癥患者體內(nèi)MIF的作用可能會減輕尿毒癥心肌病的病變程度，可能是治療尿毒癥心肌病的新的研究方向，但目前尚無相關(guān)研究。
　　目的:
　　本研究旨在通過研究終末期腎

5、病患者血清MIF與炎癥標記物hs-CRP和心肌肥厚的相關(guān)性，探討炎癥因子MIF、hs-CRP對終末期腎臟病患者心室重塑的影響，探尋尿毒癥心肌病的動態(tài)評價指標，對進一步有效治療尿毒癥心肌病具有重要的理論與現(xiàn)實意義。
　　方法:
　　1.選擇2014年10月至2015年8月期間在山東省泰安市中心醫(yī)院、青島市中心醫(yī)院腎病內(nèi)科住院的144例終末期腎病患者為研究組。并且選取了30名性別和年齡都與終末期腎病患者符合的健康志愿者作為健康對

6、照組。所有的被研究者均按納入標準入組并排除不符合入組要求的患者。根據(jù)ESRD患者是否進行透析及透析情況將研究組分為終末期腎臟病未透析組(ND，n=63)，血液透析組(HD，n=51)和腹膜透析組(PD，n=30)，其中血液透析組患者均行低通量血液透析。
　　2.檢測指標:(1)收集患者的臨床資料和生化指標，包括年齡，性別，血壓等。同時分別在泰安市和青島市中心醫(yī)院檢驗科，采用SYSMEX XE2100血液分析儀及配套試劑，分析檢測紅

7、細胞、血紅蛋白等;(2)在泰安市和青島市中心醫(yī)院檢驗科，嚴格按照ROCHE COBAS8000全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及ROCHE配套試劑的常規(guī)操作步驟進行操作，檢測總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)，載脂蛋白A(APOA)，載脂蛋白B(APOB)，脂蛋白(α)（LP（α）），前白蛋白(PA)，白蛋白(ALB)，鉀離子(K+)，鈉離子(Na+)，氯離子（Cl-

8、），鈣離子(Ca2+)，鎂離子(Mg2+)，磷離子(P3+)，尿素氮(BUN)，肌酐(Cr)，尿酸(UA)，β2-微球蛋白(β2-MG)，胱抑素C(CysC);使用免疫比濁法檢測不同組間的超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，hs-CRP的正常值小于3mg/L;(3)在北醫(yī)三院實驗室，采用液相芯片技術(shù)（美國Bio-plex懸浮蛋白芯片系統(tǒng)）檢測ESRD患者及健康對照血清MIF水平，通過采用該公司的Bio-Plex human cytoki

9、nemulti-plex試劑盒，相應的Bio-Plex cytokines試劑盒及對應的檢測儀器，檢測不同組別之間的血漿MIF的水平，美國Bio-plex懸浮蛋白芯片技術(shù)可實現(xiàn)在一個反應池中同時檢測同一標本中的多種細胞因子進行定性、定量的檢測，通過在不同熒光編碼的微球上進行抗原與抗體，配體與受體，酶與底物，核酸雜交反應，并使紅，綠兩束激光分別檢測微球編碼，報告熒光，從而實現(xiàn)定性和定量的目的。該液相芯片技術(shù)用于檢測細胞因子時大致可分為三步

10、，首先將探針分子固定于芯片表面，其次通過紅，綠兩束激光分別檢測微球編碼，再激發(fā)熒光的發(fā)生，實現(xiàn)熒光報告。數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)應用了Bio-Plex的管理軟件(version4.0)，使得檢測的敏感性在10pg/mL以下，能夠準確檢測的細胞因子的濃度范圍達到1-32000pg/mL;(4)超聲心動圖檢查:所有患者均采用IU22超聲系統(tǒng)（飛利浦醫(yī)療系統(tǒng)，波塞爾，華盛頓州，美國）測定左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)，室間隔厚度(IVST)，左室射血分數(shù)

11、(LVEF％)和左室后壁厚度(LVPWT)。所有測量均由有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生進行，重復三次取平均值。左室質(zhì)量(LVM)由公式計算出，LVM=0.8{1.04×[(LVDD+IVST+LVPWT)3-LVDD3]}+0.6，除以體表面積為左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。左室肥厚診斷條件:男性左室質(zhì)量指數(shù)＞134g/m2，女性左室質(zhì)量指數(shù)＞110g/m2[33-34]。按上述標準將對象分為左室肥厚組和非肥厚組。尿毒癥心肌病的診斷標準按照既往的標準[3

12、5]。
　　3.數(shù)據(jù)分析:統(tǒng)計分析采用SPSS21.0分析軟件。正態(tài)分布的變量用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的變量用中位數(shù)和范圍表示。MIF、hs-CRP等非正態(tài)分布的變量組間比較采用Mann-Whitney檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。Spearman秩相關(guān)檢驗用于連續(xù)和有序變量。logistic回歸分析用于確定相對危險度(RR)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果:
　　1.共納入符合標準的ESR

13、D患者144例，其中男性80例(55.6％)，女性64例(44.4％)，年齡在19-86歲之間，平均年齡55.3±15.9歲。根據(jù)ESRD患者是否進行透析及透析情況，將入選者分為三組:終末期腎臟病未透析組，血液透析組，腹膜透析組。三組之問在年齡和性別上沒有統(tǒng)計學差異。在這三組中，導致慢性腎臟病的原發(fā)病的主要以慢性腎小球腎炎和高血壓腎損害為主。
　　2.ESRD患者血清MIF和hs-CRP水平:經(jīng)過Kruskal-Wallis檢驗，

14、結(jié)果表明終末期腎病未透析組，腹膜透析組，血液透析組三組與對照組相比較，MIF水平具有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)，三組之間兩兩比較，結(jié)果顯示終末期腎病未透析組、血液透析組與和腹膜透析組血清MIF相比較，MIF水平均有統(tǒng)計學意義差異(p＜0.05)。經(jīng)過Kruskal-Wallis檢驗，我們發(fā)現(xiàn)hs-CRP的水平終末期腎病未透析組，腹膜透析組，血液透析組和健康對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)，但是終末期腎病未透析組，血液透析組

15、和腹膜透析組之間兩兩比較，hs-CRP差異無統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。
　　3.血清MIF水平與各項臨床指標的相關(guān)分析結(jié)果:經(jīng)過spearman等級相關(guān)性分析，ESRD患者血清MIF水平與收縮壓，舒張壓，紅細胞計數(shù)，總膽固醇，甘油三酯，載脂蛋白A，載脂蛋白B，肌酐，尿酸，β2微球蛋白，胱抑素C，鈉，氯，鈣，鎂，磷，左心室舒張末期內(nèi)徑，室間隔厚度，左室后壁厚度，左室射血分數(shù)之間無相關(guān)性(P＞0.05)。但是血清MIF水平與超敏C反

16、應蛋白，血鉀和尿素氮呈正相關(guān)(p＜0.05)，與血紅蛋白，白蛋白之間呈負相關(guān)(p＜0.05)。
　　4.血清MIF水平與左心室肥厚的關(guān)系:根據(jù)超聲結(jié)果將ESRD患者分為左心室肥厚患者和非左心室肥厚患者，伴有左心室肥厚的ESRD患者血清MIF水平1186.0(170.0-3862.0) pg/mL，明顯高于非左室肥厚的ESRD患者228.5(55.0-2079.0)pg/mL(P＜0.05)。血清MIF水平與左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。

17、血清MIF大于1100pg/mL作為異常，低于或等于1100pg/mL為正常，logistic回歸分析用于驗證血清MIF對左室肥厚的相對危險度(RR)。結(jié)果表明，當考慮優(yōu)勢比(OR)時，高水平的血清MIF左室肥厚的發(fā)病率是低水平的血清MIF13.063倍，結(jié)果顯示MIF進入回歸模型且有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)，提示血清MIF與ESRD患者的左室肥厚有相關(guān)性，血清MIF是ESRD患者左室肥厚的危險因素。
　　結(jié)論:
　　1.