核糖體蛋白在骨髓增生異常綜合征發(fā)病機制及治療中的作用.pdf

1、第一部分核糖體蛋白(RP)L23在MDS發(fā)病機制、疾病預后及治療療效預測中的作用
　　目的:通過分析核糖體蛋白(RP)L23在骨髓增生異常綜合征(MDS)患者表達水平，并分析其與造血細胞凋亡關(guān)系及其對預后、治療的影響，探討RPL23在MDS發(fā)病機制、疾病預后及治療療效預測中的作用。
　　方法:采用實時熒光定量PCR檢測169例MDS患者骨髓單個核細胞RPL23水平，流式細胞術(shù)檢測骨髓CD34+細胞凋亡比例，并分析二者的相關(guān)性

2、。同時還分析不同RPL23表達水平患者的生存時間及其對CHG預激方案（小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿和粒系一集落刺激因子）和地西他濱治療的反應(yīng)。
　　結(jié)果:高危組MDS患者RPL23表達水平明顯高于低危組患者(p=0.004)。高危MDS患者RPL23表達水平與骨髓CD34+細胞凋亡比例呈現(xiàn)負相關(guān)(r=-0.672，p＜0.001)。與RPL23表達水平正?；颊呦啾龋琑PL23高表達患者向白血病轉(zhuǎn)化比率明顯增高(p=0.005)，而

3、2年生存率明顯降低(p=0.012)。多因素回歸分析顯示RPL23是MDS一項獨立的預后因素。與RPL23表達正?；颊弑容^，RPL23過表達患者對CHG預激方案治療反應(yīng)差(p=0.027)，但對地西他濱療效無顯著差異。
　　結(jié)論:高危MDS患者RPL23過表達可能通過誘導惡性細胞凋亡抵抗進而導致疾病進展;RPL23高表達是CHG預激方案治療的反指征，但不影響地西他濱療效。
　　第二部分核糖體蛋白（RP）S14低表達在非5q缺

4、失MDS患者紅系凋亡、預后及治療中的意義
　　目的:核糖體蛋白(RP)S14半倍體劑量不足是5q-綜合征發(fā)病的重要機制。本研究旨在探討RPS14在非5q-MDS患者中的表達水平及在發(fā)病機制中的作用及在雷那度胺治療中的預測價值。
　　方法:采用實時熒光定量PCR檢測156例非5q-MDS患者RPS14的表達水平，流式細胞術(shù)檢測骨髓有核紅細胞的凋亡，并對不同RPS14表達水平患者作生存分析及對雷那度胺治療療效分析。
　　結(jié)

5、果:非5q-MDS患者中53.2％RPS14表達水平降低，RPS14低表達患者血小板計數(shù)較高(p=0.012)。在低危組患者RPS14表達水平與紅系凋亡呈負相關(guān)(r=-0.54，p=0.013)，且低危組非5q-MDS患者中，RPS14低表達者2年存活率高于表達正常者(90.8％vs.71.7％;p=0.018)。在12例接受雷那度胺治療的非5q-MDS患者中，5/7(71.4％)的RPS14低表達患者取得治療反應(yīng)，而表達正常組無一例取

6、反應(yīng)(p=0.018)。
　　結(jié)論:低危組非5q-MDS患者RPS14表達水平降低可能導致骨髓有核紅細胞過度凋亡，而在這些患者中，RPS14低表達預示良好的疾病預后及可能對雷那度胺治療有反應(yīng)。
　　第三部分CHG預激方案治療高危MDS/MDS-AML臨床及體外作用機制研究
　　目的:進一步研究CHG預激方案在擴大樣本的高危MDS/MDS-AML的臨床療效及安全性，并通過體外研究，探討其對高危MDS/MDS-AML細胞的

7、作用機制。
　　方法:CHG預激方案組成:高三尖杉酯堿1mg/d，d1-14，靜脈滴注;阿糖胞苷25mg/d，d1-14，靜脈滴注;G-CSF300ug/d，皮下注射，化療前24小時開始，持續(xù)使用至化療結(jié)束或外周血白細胞計數(shù)＞20×109/L。分析入組接受CHG預激治療的高危MDS/MDS-AML患者的完全緩解(CR)率、總反應(yīng)(0R)率、總體生存時間(OS)、副作用等指標。體外CHG藥物作用予SKM-1細胞系和患者骨髓單個核細胞

8、，觀察藥物對細胞生長抑制率、細胞形態(tài)、細胞凋亡、細胞表面CD11B、趨化因子受體(CXCR)4表達及細胞周期的影響，同時觀察G-CSF對細胞CXCR4表達水平的影響。
　　結(jié)果:82例高危MDS/MDS-AML患者接受一療程CHG方案治療后，37(45.1％)取得CR;OR率為57.3％。年齡≥70歲、初治的、核糖體蛋白RPL23表達水平正常患者CR率和OR率較高。經(jīng)過中位24個月的隨訪時間，82例接受CHG治療的高危MDS/MD

9、S-AML患者中位生存時間為15個月;RPL23表達升高及血清乳酸脫氫酶(LDH)升高者預后較差。CHG預激方案安全性好，無一例發(fā)生治療相關(guān)死亡。體外研究顯示:小劑量CHG預激方案作用后SKM-1細胞及MDS骨髓CD34+細胞凋亡比例明顯增加，細胞表面CD11B表達升高，但細胞生長率僅輕度抑制。10ng/ml濃度的G-CSF作用后SKM-1和MDS骨髓CD34+細胞表面CXCR4表達明顯降低。
　　結(jié)論:CHG預激方案治療高危MD