骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)共識(shí)

1、骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2014年版）解讀讀,廊坊市中醫(yī)院血液科,MKTDACINJ201224002,主要內(nèi)容,,1. 概述,,2.診斷,,3.治療,骨髓增生異常綜合征（MDS）,MDS是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,MDS的發(fā)病機(jī)制,Lancet 2014; 383: 2239–52,,,,,免疫攻擊,環(huán)境暴露,衰老,放療和化療,（微）環(huán)境變化（成骨細(xì)胞功能障礙？），免疫失調(diào),體細(xì)胞基因突變（表觀遺傳調(diào)控因子，剪接體基因）,表觀遺傳學(xué)改變（啟動(dòng)子甲基化）,聯(lián)合單倍劑量不足（中間缺失）,祖細(xì)胞凋亡增加，分化缺陷,間充質(zhì)干細(xì)胞,MDS-啟動(dòng)細(xì)胞,MDS祖細(xì)胞,細(xì)胞減少,克隆選擇（±額外的遺傳病變）,向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,AML,,,,克隆擴(kuò)增,HSC,Mesenchymal celts,5,流行病學(xué)：MDS屬于老年性疾病,http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/results_merged/sect_30_mds.pdf Lancet 2014; 383: 2239–52,（歲）,n=20,541,中位診斷年齡：65–70 歲2,中國(guó)MDS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)有限,Ann Hem

4、atol. 2012;91(8):1321-2.,MDS患者5年相對(duì)生存率較低,5年相對(duì)生存率（%）,MDS患者5年相對(duì)生存率（2000-2002，HAEMACARE）,總體5年相對(duì)生存率：30.8%,（歲）,n=3077,Haematologica. 2013;98(2):230-8.,主要內(nèi)容,,1. 概述,,2. 診斷,,3. 治療,MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華血

5、液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,MDS的輔助診斷標(biāo)準(zhǔn),疑似MDS不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn),輔助診斷標(biāo)準(zhǔn),YES,NO,,,MDS,①流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系和(或)髓系存在單克隆細(xì)胞群；②遺傳學(xué)分析提示存在明確的單克隆細(xì)胞群；③骨髓和(或)外周血中祖細(xì)胞的CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,,需要與MDS鑒別的因素或疾病,①

6、 維生素B12和葉酸缺乏；② 接受細(xì)胞毒性藥物、細(xì)胞因子治療或接觸有血液毒性的化學(xué)制品或生物制劑等；③ 慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥或腫瘤）、慢性肝病、HIV感染；④ 自身免疫性血細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾?。虎?重金厲中毒、過度飲酒；⑥ 其他可累及造血干細(xì)胞的疾病再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的MDS相鑒別）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（LGL）、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋內(nèi)尿

7、癥（PNH）、急性白血病[尤其是伴有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的患者或急性髓系白血病（AML）-M7]及其他先天性或遺傳性血液?。ㄈ缦忍煨约t細(xì)胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細(xì)胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細(xì)胞減少癥和先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等）,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,診斷方法,病史、體檢排除反應(yīng)性發(fā)育異常必需的檢測(cè)項(xiàng)目外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞血清鐵蛋白、維生素B12、葉

8、酸EPO水平外周血涂片骨髓涂片骨髓病理細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè),推薦的檢測(cè)項(xiàng)目熒光原位雜交技術(shù)骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢查可選的檢測(cè)項(xiàng)目SNP- array基因突變檢測(cè),核心：細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè),中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè) FISH檢測(cè),細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè),中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,外周血和骨髓中細(xì)胞發(fā)育不良的特征,Blood. 20

9、13 Oct 24;122(17):2943-64.,核出芽核間橋核碎裂,多核,核多分葉巨幼樣變,空泡,PAS染色陽性,紅系病態(tài)表現(xiàn),環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞,核分葉減少不規(guī)則核分葉增多顆粒減少或無顆粒,胞體小假Chediak-Higashi顆粒異常增大,Auer小體,粒系病態(tài)表現(xiàn),小巨核細(xì)胞,核分葉減少,多核,巨核

10、系病態(tài)表現(xiàn),,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè) FISH檢測(cè),骨髓病理活檢,通常在髂后上棘取骨髓組織，長(zhǎng)度不少于1.5 cm。意義：有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素或疾病提供患者骨髓內(nèi)細(xì)胞增生程度，巨核細(xì)胞數(shù)量，原始細(xì)胞群體，骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息方法：Gomori銀染色原位免疫組化（immunohisto-chemical，IHC）檢測(cè)標(biāo)志：CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20

11、和CD3,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,Gomori銀染色,MDS 1級(jí)多細(xì)胞骨髓纖維化 (Gomori, 400x).,Special Techniques Applied to Bone Marrow Biopsies in the Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes. Connection 2010; 195-202.,原位免疫組化（IHC）,MDS. CD34

12、免疫組化染色顯示原始細(xì)胞略有增加，顯示腫瘤狀態(tài),Leuk Res. 2007 Dec;31(12):1609-16.,,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè) FISH檢測(cè),細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè),染色體核型檢測(cè)，分析≥20個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂象,特異性診斷價(jià)值,,-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t (17p)、-13/13q-、11q-、12p-/t (12p)、9q-、idic(X) (q13)、t(11；16)(q23；p13

13、.3)、t(3；21)(q26.2；q22.1)、t(1；3)(p36.3；q21.2)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)、t(6；9)(p23；q34),中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,,,常見染色體異常的發(fā)生率,40%~60%的MDS患者具有非隨機(jī)的染色體異常，其中以-5/5q-、- 7/7q-、+8、20q-和-Y最為多見。,MDS重現(xiàn)性染色體異常發(fā)生率,Bloo

14、d. 2013 Oct 24;122(17):2943-64.,FISH檢測(cè)應(yīng)用的時(shí)機(jī),形態(tài)發(fā)育不良/血細(xì)胞持續(xù)減少,常規(guī)檢測(cè)充足（≥20個(gè)染色、分散良好的中期分裂相）,不適合FISH檢測(cè),（<20個(gè)染色、分散良好的中期分裂相）,臨床適合進(jìn)行有針對(duì)性的FISH檢測(cè),Am J Clin Pathol. 2010 Feb;133(2):260-4.,,MDS,,Yes,No,,,,,,,,,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè) FISH檢測(cè)

15、,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè),目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式細(xì)胞術(shù)對(duì)于低危MDS與非克隆性血細(xì)胞減少癥的鑒別診斷有應(yīng)用價(jià)值。對(duì)于無典型形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)、無法確診MDS的患者，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)有≥3個(gè)異?？乖瓨?biāo)志，提示MDS的可能。,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,,應(yīng)用二代測(cè)序技術(shù)，944例MDS患者進(jìn)行了104種常見突變基因的測(cè)序，89.5%可檢出至少1種異常,分子生物學(xué)檢測(cè),Leukemia.

16、2014 Feb;28(2):241-7.,小結(jié)：MDS的診斷方法,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,骨髓增生異常綜合征,分 型,FAB分型,1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的MDS分型體系主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞比例、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,WHO（2008）分型,1

17、997年WHO開始修訂MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修訂的MDS分型方案（WHO2008），MDS患者均應(yīng)按照WHO2008分型方案進(jìn)行診斷分類。,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,MDS 2008年WHO修訂分型,注：a：兩系血細(xì)胞減少偶見，全血細(xì)胞減少應(yīng)診斷為MDS-U；b：如果骨髓中原始細(xì)胞<5%,外周血中2%-4%，則診斷為RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始細(xì)胞為1%

18、，應(yīng)診斷為MDS-U；c：伴有Auer小體，原始細(xì)胞在外周血中<5%，骨髓中<10%，應(yīng)診斷為RAEB-2,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,與FAB相比，WHO2008的變化,① 將診斷AML的骨髓原始細(xì)胞比例閾值由30%降至20%，將RAEB-t亞型并入AML；② 增加了難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型（RCUD）；③ 將CMML劃分入1個(gè)新的髓系腫瘤類別MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN

19、）；④ 增加1個(gè)以5q-為分類特征的亞類：伴有單純5q-的MDS；⑤ 將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RCMD-RS）歸入RCMD；⑥ 根據(jù)外周血和骨髓的原始細(xì)胞比例將RAEB分為RAEB-1和RAEB-2。,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,主要內(nèi)容,預(yù)后分組,預(yù)后分組與分型的關(guān)系,FAB分型,分型,預(yù)后分組,IPSS,WHO（2008）分型,WPSS,IPSS-R,,,,MDS的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)

20、（IPSS）,注：a：預(yù)后好核型：正常，-Y，del(5q) 、del(20q) ；預(yù)后中等核型；其余異常；預(yù)后差核型：復(fù)雜（≥3個(gè)異常）或7號(hào)染色體異常。b：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1.8×109/L，HGB<100 g/L，PLT<100×109/L。IPSS危險(xiǎn)度分類：低危：0分；中危-1：0.5~1分；中危-2：1.5~2分；高危：≥2.5分,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):10

21、42-8.,MDS修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）,注：a：極好：-Y，11q-；好：正常核型，5q-，12p-，20q-，5q-附加另一種異常；中等：7q-，+8，+19，i(17q)，其他1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立克隆的染色體異常；差：-7，inv(3)/t(3q)，-7/7q-附加另一種異常，復(fù)雜異常（3個(gè)）；極差：復(fù)雜異常（>3個(gè)）。IPSS-R危險(xiǎn)度分類：極低危：≤1.5分；低危：>1.5~3分；中危：>3~4

22、.5分；高危：>4.5~6分；極高危：>6分,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,MDS的WHO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（WPSS）,注：a：預(yù)后好核型：正常核型，-Y，5q-，20q-；預(yù)后中等核型：其余異常；預(yù)后差核型：復(fù)雜（≥3個(gè)異常）或7號(hào) 染色體異常。 b：男性患者HGB<90 g/L，女性患者HGB<80 g/L。WPSS危險(xiǎn)度分類：極低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危

23、：3~4分；極高危：5~6分,中華血液學(xué)雜志.2014;35(11):1042-8.,主要內(nèi)容,,1. 概述,,2. 診斷,,3. 治療,MDS患者按預(yù)后分組系統(tǒng)分為兩個(gè)治療組,低危,中危-1,中危-2,高危,極低危,低危,中危,高危,極高危,極低危,低危,中,高危,極高危,危,IPSS,WPSS,IPSS-R,,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,不同危險(xiǎn)度分組的治療目標(biāo)不同,改善造血提高生活質(zhì)量,延緩疾病進(jìn)展

24、延長(zhǎng)生存期治愈,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,治療方案,,,,相對(duì)低危組治療方案,相對(duì)高危組治療方案,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),相對(duì)低危組MDS患者的治療小結(jié),中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,無臨床癥狀患者：推薦觀察隨訪,必須強(qiáng)調(diào)，要讓患者理解觀察的安全性取決于常規(guī)監(jiān)測(cè)隨訪的目標(biāo)包括及早識(shí)別2：日益惡化的血細(xì)胞減少，循環(huán)或骨髓中原始細(xì)胞數(shù)目增加，染色體核型進(jìn)化,中華血液學(xué)雜志. 20

25、14;35(11):1042-8; Malcovati L1, et al. Blood. 2013;122(17):2943-64.,觀察隨訪1,,相對(duì)低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危,無臨床癥狀、骨髓原始細(xì)胞<5%、無不良預(yù)后核型異常,,MDS患者應(yīng)用支持治療的指征,,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,單純5q-異常的癥狀性貧血患者：推

26、薦來那度胺,免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺：部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，生存期延長(zhǎng)不適合來那度胺的情況骨髓原始細(xì)胞比例>5%；復(fù)雜染色體異常；IPSS-中危2或高危組；檢出p53基因突變,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,,根據(jù)指征篩選的癥狀性貧血患者：推薦免疫抑制治療,IST即抗胸腺細(xì)胞球蛋白單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療，可考慮用

27、于具備下列條件的患者：≤60歲的IPSS低危或中危-1骨髓原始細(xì)胞比例<5%骨髓增生低下正常核型或單純+8輸血依賴HLA-DR15PNH克隆IST適用于經(jīng)過仔細(xì)篩選的癥狀性MDS患者,嚴(yán)重血細(xì)胞減少/輸血依賴：推薦去甲基化藥物,去甲基化藥物（HMA）：改善血細(xì)胞減少、減輕或脫離輸血依賴1作用機(jī)制：DNA甲基化在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。高甲基化在DNA合成過程中可以逆轉(zhuǎn)，使其成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)2

28、HMA藥物：5-氮扎-2-脫氧胞苷（地西他濱）5-阿扎胞苷（AZA）*5-阿扎胞苷（AZA）未獲CFDA批準(zhǔn)上市,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8.Hagop Kantarjian. Cancer 2006; 106:1794-80.,地西他濱或阿扎胞苷*,相對(duì)低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危,,,嚴(yán)重血細(xì)胞減少、輸血依賴或原始細(xì)胞增多,相

29、關(guān)概念及風(fēng)險(xiǎn),1. Cordoba I, et al. Leuk Res. 2012 Mar;36(3):287-92. 2. 中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-83. Blood. 2012;120(12):2454-2465,藥物治療反應(yīng)欠佳患者：推薦allo-HSCT,allo-HSCT是目前唯一能根治MDS 的方法造血干細(xì)胞來源：同胞全相合供者非血緣供者單倍型相合血緣供者allo-HSCT的適

30、應(yīng)證：①年齡<65歲、相對(duì)高危組MDS患者；②年齡<65歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無效的中低?；颊?中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,相對(duì)低危組IPSS：低危/中危-1WPSS：極低危、低危、中危IPSS-R：極低危、低危、中危,,<65歲有供者來源、不良預(yù)后核型或原始細(xì)胞比例持續(xù)增高或藥物治療反應(yīng)欠佳,,異基因造血干細(xì)胞移植,主要內(nèi)容,,,,相對(duì)低危組治療方案,相對(duì)高危組治療方

31、案,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),相對(duì)高危組MDS患者的治療小結(jié),中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,56,HMA藥物的推薦用法,5-氮扎-2-脫氧胞苷（地西他濱）：推薦劑量為20 mg·m-2·d-1×5 d，28 d為一個(gè)療程。推薦MDS患者接受地西他濱治療4~6個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。,Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-7；中華血液學(xué)

32、雜志. 2014;35(11):1042-8,,57,化療對(duì)無不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者療效略好,MDS化療患者的生存獲益很大程度上取決于患者的細(xì)胞遺傳學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊呱嫫诙藽R率低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高高風(fēng)險(xiǎn)核型患者使用化療的生存獲益與支持治療無差別，因此需要其他治療方案,Knipp S, et al. Cancer. 2007 Jul 15;110(2):345-52.,不同核型MDS患者使用化療的生存期,58,化療的方案及應(yīng)用,

33、標(biāo)準(zhǔn)AML誘導(dǎo)方案完全緩解率低、緩解時(shí)間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有30%左右。預(yù)激方案為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，×14 d）基礎(chǔ)上加用 G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激方案在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于相對(duì)高危組MDS患者，治療相對(duì)高危組MDS患者的完全緩解率可達(dá)40%~60%，且老年或身體機(jī)能較差的患者對(duì)預(yù)激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML樣化

34、療方案，但長(zhǎng)期療效無權(quán)威數(shù)據(jù)。,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,總結(jié),MDS患者按預(yù)后分組系統(tǒng)分為相對(duì)低危組和相對(duì)高危組，根據(jù)不同危度的治療目標(biāo)，針對(duì)患者特征選擇療效更好的治療方案，實(shí)現(xiàn)患者最佳的受益,支持治療化療去甲基化治療（地西他濱/阿扎胞苷）移植,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,主要內(nèi)容,,,,相對(duì)低危組治療方案,相對(duì)高危組治療方案,療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),療效和隨訪,MDS國(guó)際工作組（

35、International Working Group，IWG）于2000年提出國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)淮，2006年又進(jìn)一步修訂，使不同臨床治療方案結(jié)果間具有可比性。MDS的治療反應(yīng)包括以下四種類型：改變疾病的自然病程細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)血液學(xué)改善改善生存質(zhì)量,中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,MDS國(guó)際工作組（IWG）療效標(biāo)準(zhǔn),注：ANC：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù),中華血液學(xué)雜志. 2014;35(11):1042-8,M