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1、髓源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressors cells, MDSCs)是誘導(dǎo)腫瘤酸化微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)的重要細(xì)胞,往往導(dǎo)致腫瘤免疫治療的失敗。酸敏感離子通道(ASICs)是由H+激活的門控陽離子通道,可以感知細(xì)胞內(nèi)外H+梯度的變化。本課題以小鼠來源的MDSCs為研究對象,探討腫瘤酸化微環(huán)境促進(jìn)MDSCs活化是否與其表達(dá)ASICs有關(guān),以及ASICs對MDSCs的功能影響機(jī)制,主要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:
2、1.腫瘤微環(huán)境酸化對MDSCs功能的影響
腫瘤微環(huán)境酸化可促進(jìn) MDSCs分泌抑制性的細(xì)胞因子。當(dāng) pH降低至5.5較正常來源對照,酸化環(huán)境明顯促進(jìn)MDSCs表達(dá)ROS,COX-2,TNF-α,ARG-1。預(yù)先用阿米洛利處理可以明顯抑制酸化環(huán)境刺激 MDSCs因子分泌,預(yù)先用ASIC1抑制劑 PcTx1能夠抑制荷瘤小鼠 MDSCs TNF-α表達(dá),ASIC3抑制劑APET×2明顯降低COX-2分泌,且兩者均能減少ROS和ARG
3、-1的產(chǎn)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先加入PcTx1或APET×2均能夠逆轉(zhuǎn)MDSCs對T細(xì)胞增殖的抑制作用,使 T細(xì)胞增殖顯著增加恢復(fù)到正常增殖水平。上述結(jié)果提示 ASIC1和ASIC3在酸化環(huán)境刺激MDSCs活化過程中起到重要作用。
2.腫瘤微環(huán)境酸化對MDSCs功能影響的分子機(jī)制
2.1微環(huán)境酸化時荷瘤小鼠來源MDSCs p38磷酸化水平明顯增高,且預(yù)先加入阿米洛利后,p38磷酸化水平顯著降低,酸化環(huán)境能夠刺激MDSC
4、s NF-кB途徑的p65活化,分別用阿米洛利、PcTx1、APET×2預(yù)處理,發(fā)現(xiàn)PcTx1能夠抑制p-p65,p-IкB,pIKK磷酸化,即抑制NF-кB信號通路活化,而APET×2對該信號通路作用不明顯,提示MDSCs在酸化環(huán)境中NF-кB途徑被激活,且其激活過程與ASIC1密切相關(guān)。
2.2微環(huán)境酸化時,荷瘤小鼠MDSCs STAT1,STAT6磷酸化水平增高,預(yù)先加入阿米洛利、PcTx1、APET×2,發(fā)現(xiàn)pSTAT
5、1,pSTAT6磷酸化水平顯著下降,提示酸化條件可能通過刺激ASIC1,ASIC3,促發(fā)轉(zhuǎn)錄因子STAT1,STAT6磷酸化活化,進(jìn)而介導(dǎo)MDSCs活化發(fā)揮免疫抑制作用。
結(jié)論:
(1)腫瘤酸化微環(huán)境促進(jìn)MDSCs分泌ROS, COX2,TNF-α細(xì)胞因子,且PcTx1能夠抑制荷瘤小鼠MDSCs TNF-α表達(dá),APET×2明顯降低COX2分泌,且兩者均能減少ROS和ARG-1的產(chǎn)生。同時,PcTx1,APET×2能
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