葛根素在肝纖維化大鼠體內(nèi)藥動學及藥物相互作用研究.pdf

1、目的：
　　 葛根素在臨床常用于高血壓、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、心率不齊等疾病的治療。其在肝纖維化病理條件下藥動學特點和藥物相互作用的研究對其在臨床安全、合理、有效地應(yīng)用具有重要的意義。本文以正常及肝纖維化大鼠為實驗對象，首先分別比較了葛根素、茶堿及美托洛爾三種藥物在正常及肝纖維化條件下的藥動學參數(shù);在此基礎(chǔ)上，研究在多劑量服用葛根素的情況下，是否對茶堿和美托洛爾的藥動學產(chǎn)生影響;并且通過考察正常及肝纖維化大鼠在多劑量服用葛根

2、素情況下CYP1A2及CYP2D6 mRNA表達的變化，揭示葛根素與茶堿或與美托洛爾藥物相互作用的機制。研究結(jié)果將為葛根素的臨床應(yīng)用，尤其是在肝纖維化病理條件下的臨床應(yīng)用及其與茶堿或美托洛爾的聯(lián)合應(yīng)用提供理論依據(jù)和科學指導(dǎo)。
　　 方法：
　　 本文建立了葛根素、茶堿及美托洛爾血漿樣品定量測定的HPLC方法。采用四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)制備大鼠肝纖維化動物模型，并應(yīng)用HE染色技術(shù)對模型進行驗證。分別采取靜脈和口服給藥形式

3、進行葛根素、茶堿及美托洛爾在正常及肝纖維化條件下的大鼠藥動學實驗，以及多劑量預(yù)服葛根素后，茶堿及美托洛爾在兩種大鼠體內(nèi)藥動學實驗。通過realtime quantitative PCR(RT-qPCR)技術(shù)考察正常及肝纖維化大鼠肝臟肝藥酶CYP1A2和CYP2D6 mRNA表達。運用藥動學軟件DAS v2.1.1對考察藥物的藥動學參數(shù)進行擬合，并應(yīng)用SPSS13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。
　　 結(jié)果：
　　 1、建立

4、了葛根素、茶堿及美托洛爾的血漿樣品測定的HPLC方法，結(jié)果表明三種方法專屬性良好，葛根素在0.1～200μmol/L，茶堿在0.2～100μmol/L，美托洛爾在10～640 nmol/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，三種測定方法準確度、精密度及穩(wěn)定性良好，可以用于葛根素、茶堿及美托洛爾的血漿樣品測定。
　　 2、經(jīng)肝HE染色切片檢查驗證，成功制備了大鼠肝纖維化模型。模型可以用于進一步應(yīng)用于藥動學及RT-qPCR的實驗中。
　　

5、3、葛根素、茶堿及美托洛爾的藥動學考察結(jié)果顯示，肝纖維化對三種藥物靜脈及口服給藥獲得的藥動學參數(shù)AUC、Clz均有顯著影響，肝纖維化對三種藥物的其他主要藥動學參數(shù)影響隨著藥物及給藥途徑的不同而不同;多劑量預(yù)服葛根素對茶堿、美托洛爾靜脈及口服給藥的AUC、Clz均有影響，其他主要藥動學參數(shù)隨藥物及給藥途徑的變化而變化。
　　 4、RT-qPCR實驗結(jié)果顯示，肝纖維化可以使大鼠肝CYP1A2及CYP2D6 mRNA的表達下降。多劑量

6、預(yù)服葛根素可上調(diào)大鼠肝的CYP1A2及CYP2D6 mRNA表達。
　　 結(jié)論：
　　 1、肝纖維化病理條件下可使大鼠葛根素口服的吸收量顯著減少，茶堿及美托洛爾的吸收量明顯增大，提示臨床肝纖維化患者應(yīng)用三種藥物時可能需調(diào)整給藥方案，以保證用藥安全、有效。
　　 2、多劑量預(yù)服葛根素會導(dǎo)致茶堿及美托洛爾在大鼠體內(nèi)的吸收量顯著降低，提示臨床聯(lián)合應(yīng)用葛根素與茶堿及聯(lián)合應(yīng)用葛根素與美托洛爾時，能產(chǎn)生明顯的相互作用。需注意