華法林和阿司匹林在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用的研究.pdf

1、華法林和阿司匹林分別是抗凝和抗血小板典型藥物。主要用于動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病長(zhǎng)期的初級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。國(guó)內(nèi)一般不聯(lián)用,國(guó)外聯(lián)用普遍,僅北美約100萬(wàn)患者,且有復(fù)方制劑的趨勢(shì)?？顾ê涂鼓幬锫?lián)用于血栓形成途徑的不同環(huán)節(jié)具有互補(bǔ)作用,但其聯(lián)用(尤其是華法林和阿司匹林)的療效和安全性評(píng)價(jià)國(guó)際爭(zhēng)議很大,目前還沒(méi)有非常確切的證據(jù),且現(xiàn)有的臨床實(shí)踐指南也未明確說(shuō)明。聯(lián)用的主要原因是抗血小板藥物對(duì)華法林適應(yīng)癥病人其他合并癥有利,尤其是冠狀動(dòng)脈疾

2、病,但聯(lián)用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外均為臨床試驗(yàn),幾乎無(wú)任何基礎(chǔ)研究。本研究基于以上背景探討華法林和阿司匹林在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用,為臨床合理聯(lián)用提供基礎(chǔ)。
　　本研究目的是定量評(píng)價(jià)華法林和阿司匹林在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用的規(guī)律,為臨床合理聯(lián)用提供依據(jù)。研究分兩部分:(1)首先建立HPLC法同時(shí)測(cè)定比格犬血漿中R-和S-華法林、阿司匹林和水楊酸藥物濃度的方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,系統(tǒng)考察方法的專(zhuān)屬性、定量下限、

3、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度、回收率和穩(wěn)定性等,結(jié)果均符合生物樣品分析要求,可為后繼藥動(dòng)學(xué)研究提供基礎(chǔ),也可用于臨床治療藥物監(jiān)測(cè)。(2)考察單次和多次給藥時(shí)華法林和阿司匹林單用與聯(lián)用時(shí)在比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用。應(yīng)用非房室模型方法計(jì)算和評(píng)價(jià)華法林和阿司匹林體內(nèi)藥效成分R-和S-華法林、阿司匹林和水楊酸單用及聯(lián)用的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),及四項(xiàng)凝血指標(biāo)(APTT、PT、TT和Fib)單用與聯(lián)用的藥效學(xué)參數(shù),結(jié)果表明,單次和多次給藥時(shí):聯(lián)用組R-/S-華法

4、林和水楊酸的AUC和Cmax較單用組有增加趨勢(shì),CL較單用組有減小趨勢(shì);阿司匹林的AUC、Cmax和CL在兩組間均較為接近。單用和聯(lián)用組多次給藥時(shí)R-/S-華法林和水楊酸的AUC和Cmax較單次給藥顯著增加,CL較單次給藥顯著減少;阿司匹林的AUC、Cmax和CL在單次和多次給藥時(shí)均較為接近。單次和多次給藥時(shí),聯(lián)用組華法林APTT、PT和INR較單用組有增加趨勢(shì),TT、Fib無(wú)改變。單用和聯(lián)用組多次給藥時(shí)APTT、PT和INR較單次給藥