家族性進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)障礙伴長(zhǎng)QT的候選基因突變篩選及初步功能分析.pdf

1、進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)障礙(PCCD)是一種較常見的心律失常,發(fā)病率約為1％,最初表現(xiàn)為束支阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)障礙、Ⅰ°房室傳導(dǎo)阻滯(AVB),最終發(fā)展成完全性AVB,引起暈厥或猝死。長(zhǎng)QT綜合征(LQTS)是一種以心電圖QT間期(或QTc)延長(zhǎng)為特點(diǎn)的心律失常,常常出現(xiàn)陣發(fā)性室性心動(dòng)過速特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室速而致暈厥甚至猝死,是健康年輕人猝死的常見原因。PCCD伴L(zhǎng)QTS則較少見,僅有少數(shù)關(guān)于2:1AVB伴L(zhǎng)QTS的報(bào)道。心臟鈉通道基因SCN5A編

2、碼電壓門控鈉通道,與心律失常的發(fā)生密切相關(guān),它的突變會(huì)引起心臟傳導(dǎo)障礙、LQTS、Brugada綜合征等疾病。我們收集了1個(gè)PCCD伴L(zhǎng)QTS的家系,對(duì)SCN5A基因進(jìn)行測(cè)序分析和突變篩查,旨在發(fā)現(xiàn)致病基因的突變或多態(tài)位點(diǎn)。
　　 對(duì)該家系25名成員進(jìn)行病史詢問、體格檢查、做12導(dǎo)聯(lián)心電圖,采集靜脈血標(biāo)本,抽提基因組DNA,PCR擴(kuò)增SCN5A編碼區(qū)及相鄰內(nèi)含子序列,直接測(cè)序篩選基因突變位點(diǎn)。家系中有6位確診AVB,至少2位同時(shí)

3、存在長(zhǎng)QTc;另有1位成員雖無AVB,但QTc臨界。通過對(duì)該家系成員SCN5A基因的篩查,發(fā)現(xiàn)了1個(gè)位于Exon20的多態(tài)性位點(diǎn)(G→A),堿基的變異造成了編碼氨基酸的改變,在1193位置精氨酸由谷胺酰胺代替(R1193Q)。家系中6位AVB患者有5位攜帶R1193Q;3位QTc延長(zhǎng)或臨界的成員均攜帶R1193Q。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn),在281例正常對(duì)照組人群中有36例亦存在SCN5AR1193Q,發(fā)生率約12％;而國外學(xué)者的研究表明該多態(tài)在白

4、種人和日本人中的發(fā)生率分別為0.2％和2％。國外電生理研究的結(jié)果提示,R1193Q影響鈉通道的失活過程,增加對(duì)獲得性LQTS的易感性,這就迫使我們思考R1193Q在中國人群高達(dá)12％的發(fā)生率是否會(huì)使相當(dāng)比例的國人增加罹患獲得性LQTS的風(fēng)險(xiǎn),是否需采取某些預(yù)防性措施,對(duì)我們這樣一個(gè)人口大國來說無疑是非常重要的。
　　 我們收集了128例正常人的資料,測(cè)量各自心電圖的QT間期及相應(yīng)的RR間期,計(jì)算QTc;同時(shí)采集各自的外周靜脈血3

5、ml,抽提基因組DNA,PCR擴(kuò)增SCN5A基因Exon20序列,將PCR產(chǎn)物純化后直接測(cè)序,分析測(cè)序結(jié)果,在相應(yīng)的位置看是否存在R1193Q多態(tài);將128人分成R1193Q攜帶者和非攜帶者兩組,再按性別分為亞組,比較QTc,并分析有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明,128例正常人(女性51例,男性77例)中,攜帶者21例,Otc平均值428ms;非攜帶者107例,QTc平均值417ms。女性攜帶者7例,QTc平均值444ms;女性非攜帶者44例

6、,QTc平均值422ms。男性攜帶者14例,QTc平均值420ms;男性非攜帶63例,QTc平均值413ms?？傮w來看,雖然攜帶者組的QTc在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并未長(zhǎng)于非攜帶者組(p＞0.05),但存在延長(zhǎng)的趨勢(shì);女性攜帶者組的QTc長(zhǎng)于女性非攜帶者組,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05);男性攜帶者組的QTc與非攜帶者組相比亦存在延長(zhǎng)的趨勢(shì),盡管p＞0.05。
　　 因此,我們認(rèn)為多態(tài)位點(diǎn)SCN5AR1193Q可能與PCCD伴L(zhǎng)QTS相關(guān)。這