抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制

1、抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制,李 蘇,靶器官；脊神經(jīng)的背根神經(jīng)節(jié)和CNS外的傳入和傳出軸突 臨床類型： 感覺性神經(jīng)病 運動性神經(jīng)病 感覺運動性神經(jīng)病病理類型: 軸突退行病變 節(jié)段性脫髓鞘,周圍神經(jīng)的解剖生理特點 ①DNG缺乏對于許多大分子物質(zhì)有效的血管屏障作用，紫杉醇、長春堿類可通過易化擴(kuò)散至DNG周圍的胞漿和整條軸絲 ②神經(jīng)外膜血管的內(nèi)皮細(xì)胞之間的連

2、接處不緊密，存在一個開放的接口，允許蛋白質(zhì)由血液進(jìn)入細(xì)胞外間隙，因此結(jié)合型藥物和游離藥物均可在血管流體壓力下進(jìn)入神經(jīng)外膜和整個神經(jīng)束，從而導(dǎo)致DRG和外周軸突暴露于神經(jīng)毒性的藥物之中。,③神經(jīng)內(nèi)膜血管的通透性與神經(jīng)系統(tǒng)中的血管的通透性類似，但是與血腦屏障比較，血－神經(jīng)屏障的功能較差，所以藥物進(jìn)入神經(jīng)實質(zhì)比進(jìn)入腦實質(zhì)較容易 ④神經(jīng)內(nèi)膜的神經(jīng)束中缺乏淋巴管，影響藥物的清除，使藥物可以進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜液，并且藥物可沿著神經(jīng)束向近端或遠(yuǎn)端傳遞，

3、引起廣泛的損傷,⑤ 腦脊液的洗滌作用有助于稀釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物，在周圍神經(jīng)中缺乏這種作用，結(jié)果使周圍神經(jīng)暴露于較高濃度的藥物中,藥物引起周圍神經(jīng)病的機(jī)制,直接神經(jīng)毒性 抗癌藥物、六氯苯 藥物引起維生素缺乏 異煙肼產(chǎn)生VitB6缺乏、抗驚獗藥引起的葉酸缺乏、長期使用氯霉素引起B(yǎng)12缺乏干擾神經(jīng)代謝過程 硝基呋喃干擾丙酮酸氧化作用、哌克西林干擾脂代謝、一直膽固醇合成的藥物干擾軸索運輸入洛伐他啶引起的神經(jīng)

4、病變,影響免疫機(jī)制 如齊美利定引起的神經(jīng)病藥物引起的周圍血管病變 藥物引起血管炎入西咪替丁引起的神經(jīng)病，麥角類藥物引起血管痙攣，可引起缺血性神經(jīng)病變彌散屏障的通透性增加抗凝劑引起初學(xué)藥物應(yīng)用時導(dǎo)致神經(jīng)局部損傷,抗腫瘤藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用與藥 物種類、用藥劑量、給藥方式有關(guān),順 鉑,機(jī)制①直接損害DRG②干擾、損害軸突、微管裝配③影響囊泡的運輸④抑制神經(jīng)元轉(zhuǎn)化成軸突⑤RNA裂解導(dǎo)致軸索退行性病變

5、⑥感覺神經(jīng)病變,特點 非可逆 臨床表現(xiàn)多為手套型與長襪型分布的麻木與感覺異常，并伴隨遠(yuǎn)端感覺進(jìn)行性喪失和深反射消失 順鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率49％～100％,順鉑的神經(jīng)毒性與累積劑量、單劑量、給藥持續(xù)時間、給藥方式有關(guān) 呈劑量依賴性，累積劑量超過300mg/m2時，順鉑引起的神經(jīng)毒性顯著 如果單劑量大于100mg/m2時，有些患者會出現(xiàn)急性的神經(jīng)毒性 與其它神經(jīng)毒性的藥物合用入卡鉑、泰素等，神經(jīng)毒性的發(fā)生率和發(fā)射頻

6、率都會增加,卡鉑 作用機(jī)制：類似順鉑 卡鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率13～49％ 順鉑、卡鉑分別與泰素合用，順鉑80mg/m2，卡鉑AUC×6，泰素200mg/m2，神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為58％和59％,草酸鉑,機(jī)制①干擾軸突離子傳導(dǎo)，與Ca2+離子鰲和作用影響電壓控制型的Na通道，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元興奮性增加。②引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，通過改變抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破壞細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞增殖周期之間的平衡，

7、從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。③改變背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及抑制rRNA、蛋白質(zhì)的合成,特點 ①可逆的，其癥狀可部分或完全消失 急性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木（85％～95％），急性咽喉感覺障礙導(dǎo)致呼吸吞咽困難（1％～2％），遇冷后癥狀加重 慢性累積毒性，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺異常和感覺遲鈍（93％）,累積劑量達(dá)到780～850mg/m2，影響肢體功能的III度神經(jīng)毒性為10～15％ 若劑量超過1170mg/2，其發(fā)

8、生率達(dá)到50％ ②中位ONSET時間23周，中位恢復(fù)時間12周；急性毒性一般在用藥后的6～8d內(nèi)消失，慢性毒性患者中3/4可恢復(fù)，中位時間為治療終止后13周,泰素、泰素帝,機(jī)制抑制微管β－微管蛋白， 破壞細(xì)胞體或軸索的傳送裝置引起混合性感覺與運動神經(jīng)病表現(xiàn)呈手套型與長襪型分布的麻木與感覺異常，通常為大神經(jīng)纖維支配的溫度感與針刺感方式障礙，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對稱性上述感覺喪失。,特點 是可逆的 神經(jīng)毒性的發(fā)生嚴(yán)重程度與藥物

9、的劑量、用藥方案和藥物蓄積相關(guān) 每周方案的神經(jīng)毒性大于每三周方案 泰素的每周給藥與三周給藥方案相比，療效提高可達(dá)20％～78％，但神經(jīng)毒性的發(fā)生率高達(dá)59％～78％,每周給藥神經(jīng)毒性的發(fā)生率與劑量相關(guān)：劑量低于100mg/m2時發(fā)生率為9.5％，劑量為110～120mg/m2時發(fā)生率為53％ 神經(jīng)毒性與持續(xù)給藥的時間有關(guān)： 24h持續(xù)靜脈滴注的神經(jīng)毒性發(fā)生率低于1h和3h給藥，即給藥時間越短，泰素的神經(jīng)毒性越明顯,臨床研究

10、的比較了1h和3h給藥（100mg/m2，每周給藥1次）的神經(jīng)毒性：結(jié)果表明1h和3h給藥的神經(jīng)毒性的發(fā)生率、由于神經(jīng)毒性而導(dǎo)致劑量的降低和延遲治療均無統(tǒng)計學(xué)差異，但1h給藥組有3例患者因毒副反應(yīng)停止治療，而3h組未出現(xiàn) 原因可能是由于神經(jīng)恢復(fù)時間減少，泰素在外周神經(jīng)蓄積增加，導(dǎo)致外周神經(jīng)軸突運輸損害,泰素帝引起的神經(jīng)毒性與泰素不同，主要表現(xiàn)在對稱性的且較輕，但累積劑量超過400mg/m2，發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性的幾率增加至（27％）。泰素

11、帝引起的神經(jīng)毒性95％都是可逆的，每周劑量超過36mg/m2，神經(jīng)毒性也增加 III期臨床試驗探討泰素和泰素帝分別與卡鉑合用治療卵巢癌的療效和毒性比較，總?cè)脒x病例數(shù)1077例，方案：泰素帝75mg/m2（1h）＋卡鉑，175mg/m2（3h）＋卡鉑，兩個方案的有效率相近，但泰素－卡鉑方案的感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)毒性較大（分別為30％和11％），泰素帝－卡鉑的毒性分別為8％和3％,生物堿類,機(jī)制 微管蛋白二聚體的結(jié)合抑制微管聚合

12、 對微管的解聚作用 神經(jīng)微絲的蓄積 阻斷軸漿的流動,臨床表現(xiàn)：主要以肢體遠(yuǎn)端麻木、疼痛等感覺功能障礙，運動功能障礙較少見。長春堿類引起神經(jīng)毒性與劑量和累積劑量有關(guān)，其發(fā)生時間為給藥后2～3周，恢復(fù)時間為停藥后或降低劑量后1～3月，但是如果繼續(xù)使用長春類藥物，神經(jīng)毒性會持續(xù)或惡化,長春堿的神經(jīng)毒性約占病人的5％～20％，包括感覺感覺異常，喪失深鍵反射，周圍神經(jīng)，精神壓抑，頭痛和抽搐 長春地辛的神經(jīng)毒性比長春新堿引起的輕

13、一些，但也可以是劑量限制性毒性，感覺異常，深鍵反射常常發(fā)生 失碳長春堿（Vinorelbine）的神經(jīng)毒性比VCR低，一般不影響工作，均可恢復(fù),長春新堿的神經(jīng)肌肉的毒性較為突出，成為限制其劑量提高與療程延長的主要原因。除外周神經(jīng)功能失調(diào)以外，尚可發(fā)生自主神經(jīng)受累、便秘、腹痛常發(fā)生。長春新堿產(chǎn)生神經(jīng)毒性的累積劑量為6～8mg，劑量如果為15～20mg，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，劑量若超過30mg，會出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性,反應(yīng)停,機(jī)制 減

14、少腫瘤壞死因子的生成 下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子 引起軸突變性但不會產(chǎn)生脫神經(jīng)髓鞘作用。反應(yīng)停引起的神經(jīng)毒性主要表象為麻木、麻刺感，對稱性的手和足的刺痛感 神經(jīng)病發(fā)生率為30％,與累積劑量無關(guān)，可能與給藥的持續(xù)時間有關(guān)。發(fā)生時間一般是長期（幾個月）用藥后，但也有可能是給藥幾次后出現(xiàn)，也有報道是停藥后一段時間出現(xiàn),其它抗癌藥物,阿糖胞苷常用劑量很少引起神經(jīng)毒性，但當(dāng)總劑量達(dá)600mg可發(fā)生外周神經(jīng)病變，如麻木感和感覺異常，甚至可

15、發(fā)生肌無力和腱反射消失蘇拉明當(dāng)劑量大于300mg可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，包括感覺和運動神經(jīng)毒性六甲密胺 HMM治療數(shù)月后可發(fā)生輕度的外周神經(jīng)病變α－干擾素 引起感覺運動性外周神經(jīng)病變少見，長春堿類可增加其毒性，感染運動性外周神經(jīng)病變呈可逆性，每個療程高劑量時（>250mg/m2）危險性增加,神經(jīng)毒性的防治,良好的神經(jīng)保護(hù)藥必須具備以下幾個條件： ①減少化療引起的CIPN； ②不影響化療藥的抗腫瘤作用 ③沒有任何副作用