乙肝相關(guān)終末期肝病肝移植術(shù)后HBV再感染的危險(xiǎn)因素及防治.pdf

1、背景：慢性病毒性肝炎是慢性肝病的最常見原因。我國是乙型病毒性肝炎(hepatitisB，HB)的高發(fā)國家，約有1.5億是慢性感染者，其中2000萬人為慢性乙型病毒性肝炎患者，每年因此導(dǎo)致大約50萬人死亡。
　　慢性HBV感染的診斷主要依靠對病毒標(biāo)記物-HBsAg的檢測。有乙型肝炎或HBsAg陽性病史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV-DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床

2、和輔助檢查結(jié)果，又可將慢性HBV感染分為:慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、乙肝病毒攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎。
　　雖然目前沒有任何藥物能夠有效地清除HBV，但是現(xiàn)有的藥物可以將患者血清HBV從較高水平降低到較低水平，甚至降到檢測不到的水平。核苷類似物藥物因其口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，藥物不良反應(yīng)少且輕微，可用于肝功能失代償者等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。其缺點(diǎn)是療程相對不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低，藥物療效不夠持久，長期用一種藥物可產(chǎn)生

3、耐藥變異，停藥后會出現(xiàn)病情惡化等。常用的核苷類似物藥物有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)等。
　　慢性HBV感染的結(jié)局變化多種多樣，從非活動性攜帶狀態(tài)到慢性肝炎、肝硬化、肝功能失代償、肝癌和死亡。我國由于乙型肝炎病毒導(dǎo)致的終末期肝病死亡的患者人數(shù)每年有近30～50萬，肝硬化發(fā)病者更可高達(dá)360萬人左右。目前的治療手段，包括手術(shù)切除、肝動脈介入栓塞化療、肝腫瘤射頻消融術(shù)等多數(shù)情況下難以

4、治愈晚期肝癌，對合并的病毒性肝炎、肝硬化以及門靜脈高壓等無效。
　　肝移植是目前公認(rèn)的治療終末期肝病唯一有效的方法。選擇乙型病毒性肝病患者作為肝移植的受體一度是有爭議的。主要原因是移植后有較高的病毒性肝炎復(fù)發(fā)率，而且移植后復(fù)發(fā)的乙型肝炎較移植前進(jìn)展地更快，短期內(nèi)即可發(fā)生肝硬化和肝功能衰竭。隨著近年來研究的深入和抗病毒治療的不斷進(jìn)展，移植后的乙型肝炎復(fù)發(fā)率已大幅度降低。在我國，終末期乙型病毒性肝病患者已成為肝移植受體的主要人群。

5、r>　　盡管肝移植技術(shù)已被成熟地應(yīng)用于終末期肝病的治療，但在手術(shù)成功背后，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生如影隨形，嚴(yán)重影響著肝移植患者的恢復(fù)及生存。移植后HBV再感染致使乙型肝炎復(fù)發(fā)是肝移植術(shù)后影響患者遠(yuǎn)期生存率的主要因素之一。20世紀(jì)80年代以前，由于醫(yī)療技術(shù)的限制，乙型肝炎相關(guān)性終末期肝病肝移植術(shù)后HBV再感染率可達(dá)80％，2年生存率僅為50％。為了減少肝移植術(shù)后患者HBV的再感染，從而改善肝移植術(shù)后患者的長期生存率，人們不斷地探索各種方法來預(yù)防

6、和治療。
　　本研究回顧性分析了南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科，2008年1月至2011年12月期間因乙型肝炎相關(guān)終末期肝病而接受肝移植手術(shù)的患者的臨床及隨訪資料，分析肝移植術(shù)后HBV再感染的特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素，作為單中心臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，為今后的肝移植提供臨床參考;同時，比較不同的肝移植術(shù)后預(yù)防HBV再感染的預(yù)防及治療方案。
　　資料與方法：收集整理南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝膽外科2008年1月至2011年12月期間行同種異體肝移

7、植手術(shù)患者的臨床資料，共計(jì)155例，納入統(tǒng)計(jì)研究的臨床病例為104例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)肝移植術(shù)前診斷為終末期乙型肝炎相關(guān)肝病;(2)首次肝移植患者(3)術(shù)后隨訪時間1個月以上者;(4)能完全接受本科室的抗排斥和預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)等治療方案;(5)資料完整者。
　　臨床資料采集包括:1、術(shù)前資料:供體的基本情況:有無病毒性肝炎及其他肝臟病史;接受肝移植患者的年齡、性別、原發(fā)疾?。夹曰驉盒裕hild-Pugh評分、術(shù)前HBeAg（

8、+或-）、術(shù)前HBV-DNA定量、是否合并其他病毒性肝炎、是否行抗病毒治療。2、術(shù)后資料:抗排斥免疫抑制方案、預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)的抗病毒方案、隨訪時間、復(fù)查的乙肝兩對半及HBV-DNA定量、HBV再感染的時間、是否發(fā)生免疫排斥反應(yīng)、是否合并肝癌復(fù)發(fā)、肝癌復(fù)發(fā)的時間。
　　肝移植術(shù)后HBV再感染診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2001年7月中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會主辦的“肝移植術(shù)后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)專題研討會”制定的標(biāo)準(zhǔn)，乙肝病毒（HBV）再感染定義為術(shù)后病毒

9、標(biāo)記物（HBsAg）未能轉(zhuǎn)陰，或轉(zhuǎn)陰后又出現(xiàn)下列任何一項(xiàng)陽性:①血清HBsAg陽性;②血清HBV DNA陽性;③肝組織HBsAg和（或）HBcAg陽性;④肝組織HBV DNA陽性。
　　根據(jù)肝移植術(shù)后HBV再感染的標(biāo)準(zhǔn)，將所有納入統(tǒng)計(jì)分析的病例分為感染組和未感染組，將患者的性別、年齡、Child分級、術(shù)前HBeAg(±)、術(shù)前原發(fā)疾?。?、惡性）、是否行抗病毒治療、術(shù)前血清HBV-DNA定量等級及術(shù)后急性排斥反應(yīng)作為相關(guān)因素進(jìn)行分

10、析。
　　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)算頻數(shù)、中位數(shù)、及百分比。計(jì)量資料比較采用Kolmogorv-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較;對于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，則用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率計(jì)算。按α=0.05檢驗(yàn)水平，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：共納入病例104例，其中

11、男性93例(89.4％)，女性11例(10.6％)，平均年齡為51.01±10.42歲，隨訪時間3～70個月。術(shù)前疾病診斷為良性肝?。ㄒ倚透窝赘斡不┑挠?6例，診斷為惡性腫瘤肝病的有78例，其中原發(fā)性肝癌(HCC)為76例，膽管細(xì)胞癌為2例。術(shù)前肝功能Child分級，A級肝功45例，B級肝功40例，C級肝功19例（如圖3所示）。合并丙型肝炎2例，戊型肝炎1例。
　　104例患者中發(fā)生術(shù)后HBV再感染15例，術(shù)后HBV再感染率為1

12、4.4％，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的再感染率基本一致，低于未采取預(yù)防措施及單用LAM或HBIG的再感染率。其中，術(shù)前血清HBeAg陽性者4例(26.7％)，HBeAg陰性者11例(73.3％);術(shù)前為良性肝病(LC)的患者有1例(6.7％)，合并HCC的患者有13例(86.6％)，合并膽管癌的患者1例(6.7％);術(shù)前血清HBV-DNA定量＜103copy/L的患者有2例(13.3％)，血清HBV-DNA定量位于103～105copy/L的患者有

13、2例(13.3％)，血清HBV-DNA定量＞105copy/L的患者有11例(73.4％);術(shù)前行抗病毒治療的患者為4例(26.7％)，未進(jìn)行抗病毒的患者有11例(73.3％);術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)者為8例(53.3％)，未發(fā)生急性排斥反應(yīng)者有7例(46.7％)。
　　HBV再感染時間為術(shù)后1～63個月，中位時間為9個月。HBV再感染組與未再感染組間關(guān)于年齡、性別、移植前肝功能Child分級、術(shù)前HBeAg陽性的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)

14、意義。術(shù)前血清HBV-DNA定量大于105copy/L組HBV再感染率最高(64.7％)，其次是103～105copy/L組(10.5％)，血清HBV-DNA定量小于103copy/L組再感染率最低(3.8％)，P＜0.001。術(shù)前診斷良性疾病26例患者中有1例移植后發(fā)生HBV再感染(3.8％);術(shù)前78例并發(fā)惡性腫瘤疾病的患者（合并HCC76例，合并膽管細(xì)胞癌2例）中，有14例（HCC13例，膽管細(xì)胞癌1例）移植后HBV再感染(17.

15、9％)，P＜0.01。這13例合并HCC的患者中，有5例移植后HCC復(fù)發(fā)，但是其中有3例是在HBV再感染后發(fā)現(xiàn)的。移植前有63名患者口服抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，其中有4例術(shù)后發(fā)生HBV再感染(6.3％)，41名未進(jìn)行抗病毒的患者有11例術(shù)后發(fā)生HBV再感染(26.8)。P＜0.01。移植后有30例患者至少發(fā)生1次免疫排斥反應(yīng)，本中心給予大劑量MP沖擊治療或同時增加FK506的劑量，效果不住時更換為其他抗排斥藥。這30例患者中有8例發(fā)生

16、HBV再感染(26.7％)，74例未發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者僅有7例HBV再感染(9.5％)，P＜0.05。
　　結(jié)論：1、肝移植術(shù)前HBV的復(fù)制狀況是術(shù)后HBV再感染的重要影響因素。移植前血清HBV-DNA定量大于105copy/L的患者術(shù)后HBV再感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，而且移植前的預(yù)防性治療能降低術(shù)后HBV的再感染率。
　　2、肝移植前原發(fā)疾病合并肝臟惡性腫瘤(HCC)是移植后HBV再感染的高危因素。肝移植后發(fā)生急性排斥反應(yīng)會使