單用拉米夫定或聯(lián)用乙肝免疫球蛋白預防肝移植術后乙肝病毒再感染的臨床研究.pdf

1、第一部分單用拉米夫定及聯(lián)合個體化小劑量乙肝免疫球蛋白預防肝移植術后乙型肝炎復發(fā)的臨床對照研究 目的：比較單用拉米夫定(LAM)和聯(lián)合個體化小劑量肌注乙肝免疫球蛋白(HBIG)兩種療法，預防慢性乙型肝炎患者肝移植術后乙型肝炎復發(fā)的近遠期療效。 方法：111例因慢性乙型肝炎而接受肝移植的良性終末期肝病患者在肝移植術前根據(jù)HBIG的可獲得性非隨機分為兩組：32例患者在肝移植術后接受LAM(100mg/天)單藥治療(單用組)；7

2、9例患者在肝移植術后接受LAM和個體化小劑量肌注HBIG聯(lián)合治療(聯(lián)用組)。 結(jié)果：本研究中位隨訪時間如下：總體患者為32月(1～7年4月)，單用LAM組為66月(1～7年4月)，聯(lián)用組為29月(1～4年9月)。隨訪中：單用組共有5例患者乙肝復發(fā)，其中3例發(fā)生YMDD變異，肝移植術后1、2、3年累積乙肝復發(fā)率和患者生存率分別為7.10％、14.30％、17.90％和87.50％、84.40％、74.60％；聯(lián)用組：共有2例患者乙

3、肝復發(fā)，其中2例發(fā)生了YMDD變異，肝移植術后1、2、3年累積乙肝復發(fā)率和受者生存率分別為0.00％、1.80％、5.70％(P<0.01)和83.50％、80.90％、77.60％(P>0.05)。 結(jié)論：個體化小劑量肌注HBIG聯(lián)合LAM方案相比單用LAM方案，能更加顯著降低CHB患者肝移植術后乙肝復發(fā)風險，是預防我國慢性乙型肝炎患者肝移植術后乙肝復發(fā)的較好方案。 第二部分我國乙型肝炎相關肝病患者肝移植術后乙肝病毒感

4、染狀況的流行病學研究—單中心7年臨床經(jīng)驗總結(jié) 目的：通過對肝移植術后HBV感染狀況的流行病學研究，探討相關危險因素和預防策略對我國該類感染水平的影響程度。 方法：299例因HBV相關終末期肝病接受首次同種異體原位肝移植的患者，在肝移植術后：45例患者接受每天100mg的LAM單藥預防策略(A組)，153、58、43例患者分別接受小、中、大三種劑量的HBIG聯(lián)合LAM(每天100mg)預防策略(B組，C組，D組)。

5、 結(jié)果：本研究總體隨訪時間為22.30±18.30月。總體患者肝移植術后1、3、5年累積生存率分別為80.00％、67.00％、62.00％。隨訪中，共有20例患者發(fā)生肝移植術后HBV感染，其中8例與供體HBV感染有關，12例為乙肝復發(fā)(6例HBV-YMDD變異，4例HBV-S基因變異，4例治療依從性下降)。A組和B組患者肝移植術后1、3、5累積乙肝復發(fā)率分別為3.00％、12.00％、28.00％和1.00％、3.00％、9.00％，

6、C組和D組目前尚無患者乙肝復發(fā)(P<0.01)。Cox多因素分析提示：HBV-YMDD變異、HBV-S基因變異、治療依從性下降分別為乙肝復發(fā)強危險因素，而乙肝復發(fā)預防策略為保護因素。 結(jié)論：采用HBIG與LAM聯(lián)用預防策略，我國HBV相關肝病肝移植術后乙肝復發(fā)風險可控制在較低水平；長期使用抗病毒藥物引起的liBV變異和治療依從性下降是導致乙肝復發(fā)的主要原因；對HBV陽性供肝僅可在供肝極端缺乏而受體病情緊急時謹慎考慮使用。

7、 第三部分肝移植術后乙肝病毒感染患者S基因變異及其臨床意義 目的：通過對單中心7年來肝移植術后HBV感染狀況和HBV-S基因變異的監(jiān)測，旨在了解我國肝移植術后HBV-S基因變異的流行狀況及臨床意義。 方法：299例因HBV相關終末期肝病接受首次同種異體原位肝移植的患者，在肝移植術后：45例患者接受每天100mg的LAM單藥預防策略(A組)，153、58、43例患者分別接受小、中、大三種劑量的HBIG聯(lián)合LAM(每天100

8、mg)預防策略(B組，C組，D組)。對于術后發(fā)生HBV感染患者的血清標本以PCR法擴增HBV-S基因片斷后，應用Sanger酶學法進行S基因直接測序檢測。 結(jié)果：本研究平均隨訪時間為22.30±18.30月。共有20例患者肝移植術后發(fā)生了乙肝復發(fā)，其中10例擴增出了S基因片斷，4例證實發(fā)生了HBV-S基因變異。經(jīng)過與Genebank標準序列對照，HBV-S基因“a”決定簇序列點突變分別為編碼126位密碼子的ACT→ATT突變致T

9、hr→Ile替換，編碼第127位密碼子的CCT→TCT突變致Pro→Ser替換，編碼第133位密碼子的ATG→TTG突變致Met→Leu替換，編碼第145位密碼子的GGA→GCA突變致Gly→Ala替換。HBV-S基因變異率如下：總體患者為1.34％(4/299)，供肝HBsAg陽性患者為25.00％(2/8)，乙肝復發(fā)患者為16.67％(2/12)。僅有1例患者HBV-S基因變異(Thr126Ile合并Gly145Ala)與肝移植術后

10、乙肝復發(fā)有關。 結(jié)論：我國HBV相關肝病肝移植術后HBV感染患者HBV-S基因變異較常見且類型較多，部分類型的S基因變異與肝移植術后乙肝復發(fā)有關，具體患者HBV-S基因變異的臨床意義宜結(jié)合HBV血清學特征進行個體化評估。 第四部分肝移植術后乙肝復發(fā)患者臨床病理特征的初步研究 目的：本課題以我國單中心7年來12例乙肝復發(fā)患者為研究對象，通過對移植肝分子病理學特征結(jié)合相應臨床表現(xiàn)的研究分析，旨在初步揭示我國肝移植術后

11、乙肝復發(fā)患者的臨床病理學特征。 方法：對這12例乙肝復發(fā)患者的各時期肝穿組織標本進行HE染色，HBsAg和HBcAg免疫組化檢查、HBV-DNA原位雜交以及Mallory三色染色檢查，并將以上病理結(jié)果與相應患者肝移植前后的臨床表現(xiàn)進行對應分析。 結(jié)果：本研究中位乙肝復發(fā)時間為19.50月(6～3年10月)。在隨訪中，12例乙肝復發(fā)患者中有5例患者死亡，乙肝復發(fā)后1、2年累積生存率分別為80.80％和57.70％。在乙肝復

12、發(fā)后早期，典型臨床表現(xiàn)有：HBV活躍復制，肝功能輕到中度異常；典型病理學表現(xiàn)為：輕到中度病毒性肝炎。本研究共有4例乙肝復發(fā)患者，因乙肝復發(fā)后缺少有效抗病毒治療而最終進展為淤膽硬化性肝炎，典型臨床表現(xiàn)有：HBV活躍復制，進行性黃疸和肝功能惡化；典型病理學表現(xiàn)為：肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，肝內(nèi)膽汁淤積，匯管區(qū)廣泛纖維化、炎細胞浸潤及膽管上皮細胞增生。 結(jié)論：乙肝復發(fā)早期臨床病理特征為輕到中度病毒性乙型肝炎，終末期為淤膽硬化性肝炎；若在乙肝復