單用拉米夫定或聯(lián)用乙肝免疫球蛋白預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝病毒再感染的臨床研究.pdf

1、第一部分單用拉米夫定及聯(lián)合個(gè)體化小劑量乙肝免疫球蛋白預(yù)防肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的臨床對(duì)照研究 目的：比較單用拉米夫定(LAM)和聯(lián)合個(gè)體化小劑量肌注乙肝免疫球蛋白(HBIG)兩種療法，預(yù)防慢性乙型肝炎患者肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的近遠(yuǎn)期療效。 方法：111例因慢性乙型肝炎而接受肝移植的良性終末期肝病患者在肝移植術(shù)前根據(jù)HBIG的可獲得性非隨機(jī)分為兩組：32例患者在肝移植術(shù)后接受LAM(100mg/天)單藥治療(單用組)；7

2、9例患者在肝移植術(shù)后接受LAM和個(gè)體化小劑量肌注HBIG聯(lián)合治療(聯(lián)用組)。 結(jié)果：本研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間如下：總體患者為32月(1～7年4月)，單用LAM組為66月(1～7年4月)，聯(lián)用組為29月(1～4年9月)。隨訪(fǎng)中：?jiǎn)斡媒M共有5例患者乙肝復(fù)發(fā)，其中3例發(fā)生YMDD變異，肝移植術(shù)后1、2、3年累積乙肝復(fù)發(fā)率和患者生存率分別為7.10％、14.30％、17.90％和87.50％、84.40％、74.60％；聯(lián)用組：共有2例患者乙

3、肝復(fù)發(fā)，其中2例發(fā)生了YMDD變異，肝移植術(shù)后1、2、3年累積乙肝復(fù)發(fā)率和受者生存率分別為0.00％、1.80％、5.70％(P<0.01)和83.50％、80.90％、77.60％(P>0.05)。 結(jié)論：個(gè)體化小劑量肌注HBIG聯(lián)合LAM方案相比單用LAM方案，能更加顯著降低CHB患者肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是預(yù)防我國(guó)慢性乙型肝炎患者肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的較好方案。 第二部分我國(guó)乙型肝炎相關(guān)肝病患者肝移植術(shù)后乙肝病毒感

4、染狀況的流行病學(xué)研究—單中心7年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 目的：通過(guò)對(duì)肝移植術(shù)后HBV感染狀況的流行病學(xué)研究，探討相關(guān)危險(xiǎn)因素和預(yù)防策略對(duì)我國(guó)該類(lèi)感染水平的影響程度。 方法：299例因HBV相關(guān)終末期肝病接受首次同種異體原位肝移植的患者，在肝移植術(shù)后：45例患者接受每天100mg的LAM單藥預(yù)防策略(A組)，153、58、43例患者分別接受小、中、大三種劑量的HBIG聯(lián)合LAM(每天100mg)預(yù)防策略(B組，C組，D組)。

5、 結(jié)果：本研究總體隨訪(fǎng)時(shí)間為22.30±18.30月?？傮w患者肝移植術(shù)后1、3、5年累積生存率分別為80.00％、67.00％、62.00％。隨訪(fǎng)中，共有20例患者發(fā)生肝移植術(shù)后HBV感染，其中8例與供體HBV感染有關(guān)，12例為乙肝復(fù)發(fā)(6例HBV-YMDD變異，4例HBV-S基因變異，4例治療依從性下降)。A組和B組患者肝移植術(shù)后1、3、5累積乙肝復(fù)發(fā)率分別為3.00％、12.00％、28.00％和1.00％、3.00％、9.00％，

6、C組和D組目前尚無(wú)患者乙肝復(fù)發(fā)(P<0.01)。Cox多因素分析提示：HBV-YMDD變異、HBV-S基因變異、治療依從性下降分別為乙肝復(fù)發(fā)強(qiáng)危險(xiǎn)因素，而乙肝復(fù)發(fā)預(yù)防策略為保護(hù)因素。 結(jié)論：采用HBIG與LAM聯(lián)用預(yù)防策略，我國(guó)HBV相關(guān)肝病肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可控制在較低水平；長(zhǎng)期使用抗病毒藥物引起的liBV變異和治療依從性下降是導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)的主要原因；對(duì)HBV陽(yáng)性供肝僅可在供肝極端缺乏而受體病情緊急時(shí)謹(jǐn)慎考慮使用。

7、 第三部分肝移植術(shù)后乙肝病毒感染患者S基因變異及其臨床意義 目的：通過(guò)對(duì)單中心7年來(lái)肝移植術(shù)后HBV感染狀況和HBV-S基因變異的監(jiān)測(cè)，旨在了解我國(guó)肝移植術(shù)后HBV-S基因變異的流行狀況及臨床意義。 方法：299例因HBV相關(guān)終末期肝病接受首次同種異體原位肝移植的患者，在肝移植術(shù)后：45例患者接受每天100mg的LAM單藥預(yù)防策略(A組)，153、58、43例患者分別接受小、中、大三種劑量的HBIG聯(lián)合LAM(每天100

8、mg)預(yù)防策略(B組，C組，D組)。對(duì)于術(shù)后發(fā)生HBV感染患者的血清標(biāo)本以PCR法擴(kuò)增HBV-S基因片斷后，應(yīng)用Sanger酶學(xué)法進(jìn)行S基因直接測(cè)序檢測(cè)。 結(jié)果：本研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間為22.30±18.30月。共有20例患者肝移植術(shù)后發(fā)生了乙肝復(fù)發(fā)，其中10例擴(kuò)增出了S基因片斷，4例證實(shí)發(fā)生了HBV-S基因變異。經(jīng)過(guò)與Genebank標(biāo)準(zhǔn)序列對(duì)照，HBV-S基因“a”決定簇序列點(diǎn)突變分別為編碼126位密碼子的ACT→ATT突變致T

9、hr→Ile替換，編碼第127位密碼子的CCT→TCT突變致Pro→Ser替換，編碼第133位密碼子的ATG→TTG突變致Met→Leu替換，編碼第145位密碼子的GGA→GCA突變致Gly→Ala替換。HBV-S基因變異率如下：總體患者為1.34％(4/299)，供肝HBsAg陽(yáng)性患者為25.00％(2/8)，乙肝復(fù)發(fā)患者為16.67％(2/12)。僅有1例患者HBV-S基因變異(Thr126Ile合并Gly145Ala)與肝移植術(shù)后

10、乙肝復(fù)發(fā)有關(guān)。 結(jié)論：我國(guó)HBV相關(guān)肝病肝移植術(shù)后HBV感染患者HBV-S基因變異較常見(jiàn)且類(lèi)型較多，部分類(lèi)型的S基因變異與肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)有關(guān)，具體患者HBV-S基因變異的臨床意義宜結(jié)合HBV血清學(xué)特征進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。 第四部分肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)患者臨床病理特征的初步研究 目的：本課題以我國(guó)單中心7年來(lái)12例乙肝復(fù)發(fā)患者為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)移植肝分子病理學(xué)特征結(jié)合相應(yīng)臨床表現(xiàn)的研究分析，旨在初步揭示我國(guó)肝移植術(shù)后

11、乙肝復(fù)發(fā)患者的臨床病理學(xué)特征。 方法：對(duì)這12例乙肝復(fù)發(fā)患者的各時(shí)期肝穿組織標(biāo)本進(jìn)行HE染色，HBsAg和HBcAg免疫組化檢查、HBV-DNA原位雜交以及Mallory三色染色檢查，并將以上病理結(jié)果與相應(yīng)患者肝移植前后的臨床表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)應(yīng)分析。 結(jié)果：本研究中位乙肝復(fù)發(fā)時(shí)間為19.50月(6～3年10月)。在隨訪(fǎng)中，12例乙肝復(fù)發(fā)患者中有5例患者死亡，乙肝復(fù)發(fā)后1、2年累積生存率分別為80.80％和57.70％。在乙肝復(fù)

12、發(fā)后早期，典型臨床表現(xiàn)有：HBV活躍復(fù)制，肝功能輕到中度異常；典型病理學(xué)表現(xiàn)為：輕到中度病毒性肝炎。本研究共有4例乙肝復(fù)發(fā)患者，因乙肝復(fù)發(fā)后缺少有效抗病毒治療而最終進(jìn)展為淤膽硬化性肝炎，典型臨床表現(xiàn)有：HBV活躍復(fù)制，進(jìn)行性黃疸和肝功能惡化；典型病理學(xué)表現(xiàn)為：肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，肝內(nèi)膽汁淤積，匯管區(qū)廣泛纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)及膽管上皮細(xì)胞增生。 結(jié)論：乙肝復(fù)發(fā)早期臨床病理特征為輕到中度病毒性乙型肝炎，終末期為淤膽硬化性肝炎；若在乙肝復(fù)