頭孢丙烯膠囊人體生物等效性研究.pdf

1、目的：以市面銷售齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢丙烯膠囊(商品名：億代())作為參比制劑，以順式頭孢丙烯異構(gòu)體和反式頭孢丙烯異構(gòu)體作為指標(biāo)成分，設(shè)計(jì)單劑口服雙交叉兩周期實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢丙烯膠囊試驗(yàn)制劑人體生物等效性試驗(yàn)，評價(jià)兩制劑的生物等效性，為新藥報(bào)批及其臨床應(yīng)用提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法：試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用兩周期雙交叉。20名男性健康志愿者，按照體重進(jìn)行配對，并隨機(jī)分成兩組，分別口服500mg試驗(yàn)制劑頭孢丙烯膠

2、囊或參比制劑頭孢丙烯膠囊，在給藥之前0h和給藥之后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0，10.0，12.0h取肘靜脈血4ml，迅速移入到裝有肝素的抗凝管中，穩(wěn)定靜置，以3000rpm離心10min，在-20℃溫度下將血漿放置貯存、備測。一周后重復(fù)進(jìn)行以上試驗(yàn)。
　　 利用高效液相色譜(HPLC)法測定人血漿中順式頭孢丙烯和反式頭孢丙烯的濃度，采用實(shí)用藥代動力學(xué)程序DAS2.0

3、計(jì)算試驗(yàn)制劑和參比制劑的順、反式頭孢丙烯藥代動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)試驗(yàn)制劑和參比制劑順式頭孢丙烯、反式頭孢丙烯AUC0-t計(jì)算出試驗(yàn)制劑相對生物利用度F。通過采用方差分析、雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間分析等方法，對順式頭孢丙烯和反式頭孢丙烯主要藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，評價(jià)試驗(yàn)制劑與參比制劑的生物等效性。
　　 結(jié)果：順式頭孢丙烯異構(gòu)體試驗(yàn)制劑和參比制劑的主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2分別為(1.390±0.384)h、(1.423

4、±0.442)h，Tmax分別為(1.825±0.520)h、(1.650±0.401)h，Cmax分別為(7.199±1.237)μg·ml-1、(6.693±1.064)μg·ml-1，AUC0-t分別為(22.069±4.535)μg·ml-1·h、(20.329±3.038)μg·ml-1·h，AUC0～∞分別為(22.186±4.566)μg·ml-1·h、(20.441±3.042)μg·ml-1·h。
　　 反式頭

5、孢丙烯異構(gòu)體試驗(yàn)制劑和參比制劑主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2分別為(1.115±0.383)h、(1.015±0.247)h，Tmax似分別為(1.750±0.303)h、(1.563±0.396)h，Cmax分別為(0.744±0.243)μg·ml-1、(0.676±0.171)μg·ml-1，AUC0-t分別為(1.837±0.376)μg·ml-1·h、(1.730±0.398)μg·ml-1·h，AUC0～∞分別為(1.959±0

6、.449)μg·ml-1·h、(1.805±0.408)μg·ml-1·h。
　　 頭孢丙烯膠囊試驗(yàn)制劑順式和反式異構(gòu)體的相對生物利用度F分別為108.3％±11.7％、107.7％±15.0％。
　　 結(jié)論：①頭孢丙烯膠囊試驗(yàn)制劑順式和反式異構(gòu)體的相對生物利用度F分別是1083％±11.7％、107.7％±15.0％。②多因素方差分析顯示，單劑口服頭孢丙烯膠囊試驗(yàn)制劑和參比制劑后，順式和反式頭孢丙烯異構(gòu)體AUC0-∞和

7、AUC0-t周期間均未有顯著性差異，而藥物間有差異；順式頭孢丙烯異構(gòu)體Cmax周期間、藥物間均有差異。③AUC0-∞、AUC0-t和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)一步進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間檢驗(yàn)，Tmax非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，齊魯制藥有限公司的頭孢丙烯膠囊和市售參比制劑頭孢丙烯膠囊具有生物等效性，二者即為生物等效制劑。④實(shí)驗(yàn)期間，志愿者服用試驗(yàn)制劑和參比制劑后，均沒有發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，給藥前后亦未見實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)生有臨床意義