吉非貝齊膠囊的人體生物等效性研究.pdf

1、目的:建立高效液相色譜法測定人血漿中吉非貝齊濃度的分析方法,研究琪寶(番禺南沙)制藥有限公司研制的吉非貝齊膠囊在人體內的藥代動力學和相對生物利用度,為臨床合理用藥提供必要的試驗數(shù)據(jù)。
　　 方法:高效液相色譜法采用SinoChrom ODS-BP色譜分析柱(150mm×4.6mm,粒徑5μm),流動相為甲醇-乙腈-0.2％磷酸溶液(20:55:25,v/v/v),檢測波長為225nm,流速為1.0mL·min-1,以布洛芬做內標

2、。對分析方法的專屬性、標準曲線和定量范圍、定量下限、精密度與準確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率等進行了充分確證。
　　 以已上市的吉非貝齊膠囊(樂衡)為參比制劑,采用兩制劑單劑量雙周期交叉給藥試驗設計。將20名健康志愿受試者隨機分成2組,先后單劑量口服受試制劑或參比制劑0.6g后,抽取服藥后不同時間前臂靜脈血,用高效液相色譜法測定血漿藥物濃度,繪制血藥濃度.時間曲線。采用3P97實用藥代動力學計算程序對數(shù)據(jù)進行處理,求算藥物動力學參

3、數(shù),計算受試制劑的相對生物利用度。以雙單側t檢驗進行生物等效性判定,比較兩種制劑的人體藥代動力學參數(shù)有無差異,評價兩制劑在人體的生物等效性。
　　 結果:
　　 1分析方法確證
　　 1.1方法專屬性
　　 布洛芬保留時間為4.6min,吉非貝齊保留時間為6.1min；血漿中內源性物質、內標布洛芬及吉非貝齊分別在不同時間出現(xiàn)吸收峰,分離較好。
　　 1.2標準曲線的制備
　　 計算求得直線

4、回歸方程為:y=0.1752x-0.0137(r=0.9978)。測定吉非貝齊血漿濃度的線性范圍為O.504μg·mL-1～50.36μg·mL-1,定量下限為0.5μg·mL-1。
　　 1.3精密度與準確度
　　 日內精密度在6.82％～11.83％之間,日間精密度在7.79％～9.97％之間,均低于15％；準確度在98.97％～102.9％之間,未超過±15％。
　　 1.4穩(wěn)定性考察
　　 吉非貝

5、齊血漿樣品在室溫放置8h,血漿樣品提取后室溫放置24h,血漿樣品經冷凍.解凍循環(huán)3次以及血漿樣品-30℃長期冷凍(24天)等條件下均能保持穩(wěn)定。
　　 1.5樣品提取回收率
　　 吉非貝齊在高、中、低(25.18,5.04,1.01μg·mL-1)三個濃度血漿樣品的提取回收率分別為(60.54±2.51)％,(54.60±5.12)％和(64.03±5.32)％,相對應濃度內標布洛芬的提取回收率分別為(68.59±8.9

6、0)％,(58.01±5.11)％和(62.71±11.06)％。
　　 2主要藥動學參數(shù)
　　 受試者口服0.6g吉非貝齊膠囊受試制劑和參比制劑后,血漿中吉非貝齊的Tmax分別為(1.98±0.64)h和(2.05±0.58)h,Cmax分別為(30.89±7.83)μg·mL-1和(30.17±6.07)μg·mL-1,t1/2分別為(1.89±0.52)h和(2.05±0.58)h,AUC0→t分別為(91.96±

7、22.11)和(83.86±17.32)μg·h·mL-1,AUC0→∞分別為(93.48±22.29)和(85.39±17.36)μg·h·mL-1。受試制劑的相對生物利用度為(110.1±17.2)％。
　　 3統(tǒng)計學結果
　　 兩制劑的ln(AUC0→∞)和ln(AL/C0→t)在周期間無顯著性差異,在制劑間和個體間有顯著差異；ln(Cmax)在制劑間和周期間均無顯著性差異,在個體間有顯著性差異。進一步采取雙單側t

8、檢驗和(1-2α)置信區(qū)間法分析,ln(AUC0→t)和ln(Cmax)均拒絕不等效假設(P<0.05),受試制劑AUC0→t和Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應參數(shù)的102.2％～115.6％和92.5％～111.1％,符合藥典規(guī)定。
　　 結論:
　　 1方法學確證結果表明,本分析方法能夠準確、專一地測定吉非貝齊在血漿中的濃度,提取回收率結果一致、精密,重現(xiàn)性好。本分析方法符合有關要求,可用于藥物動力學試驗。