吉非貝齊膠囊的人體生物等效性研究.pdf

1、目的:建立高效液相色譜法測定人血漿中吉非貝齊濃度的分析方法,研究琪寶(番禺南沙)制藥有限公司研制的吉非貝齊膠囊在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度,為臨床合理用藥提供必要的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
　　 方法:高效液相色譜法采用SinoChrom ODS-BP色譜分析柱(150mm×4.6mm,粒徑5μm),流動(dòng)相為甲醇-乙腈-0.2％磷酸溶液(20:55:25,v/v/v),檢測波長為225nm,流速為1.0mL·min-1,以布洛芬做內(nèi)標(biāo)

2、。對(duì)分析方法的專屬性、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍、定量下限、精密度與準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率等進(jìn)行了充分確證。
　　 以已上市的吉非貝齊膠囊(樂衡)為參比制劑,采用兩制劑單劑量雙周期交叉給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將20名健康志愿受試者隨機(jī)分成2組,先后單劑量口服受試制劑或參比制劑0.6g后,抽取服藥后不同時(shí)間前臂靜脈血,用高效液相色譜法測定血漿藥物濃度,繪制血藥濃度.時(shí)間曲線。采用3P97實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行處理,求算藥物動(dòng)力學(xué)參

3、數(shù),計(jì)算受試制劑的相對(duì)生物利用度。以雙單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性判定,比較兩種制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有無差異,評(píng)價(jià)兩制劑在人體的生物等效性。
　　 結(jié)果:
　　 1分析方法確證
　　 1.1方法專屬性
　　 布洛芬保留時(shí)間為4.6min,吉非貝齊保留時(shí)間為6.1min；血漿中內(nèi)源性物質(zhì)、內(nèi)標(biāo)布洛芬及吉非貝齊分別在不同時(shí)間出現(xiàn)吸收峰,分離較好。
　　 1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備
　　 計(jì)算求得直線

4、回歸方程為:y=0.1752x-0.0137(r=0.9978)。測定吉非貝齊血漿濃度的線性范圍為O.504μg·mL-1～50.36μg·mL-1,定量下限為0.5μg·mL-1。
　　 1.3精密度與準(zhǔn)確度
　　 日內(nèi)精密度在6.82％～11.83％之間,日間精密度在7.79％～9.97％之間,均低于15％；準(zhǔn)確度在98.97％～102.9％之間,未超過±15％。
　　 1.4穩(wěn)定性考察
　　 吉非貝

5、齊血漿樣品在室溫放置8h,血漿樣品提取后室溫放置24h,血漿樣品經(jīng)冷凍.解凍循環(huán)3次以及血漿樣品-30℃長期冷凍(24天)等條件下均能保持穩(wěn)定。
　　 1.5樣品提取回收率
　　 吉非貝齊在高、中、低(25.18,5.04,1.01μg·mL-1)三個(gè)濃度血漿樣品的提取回收率分別為(60.54±2.51)％,(54.60±5.12)％和(64.03±5.32)％,相對(duì)應(yīng)濃度內(nèi)標(biāo)布洛芬的提取回收率分別為(68.59±8.9

6、0)％,(58.01±5.11)％和(62.71±11.06)％。
　　 2主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
　　 受試者口服0.6g吉非貝齊膠囊受試制劑和參比制劑后,血漿中吉非貝齊的Tmax分別為(1.98±0.64)h和(2.05±0.58)h,Cmax分別為(30.89±7.83)μg·mL-1和(30.17±6.07)μg·mL-1,t1/2分別為(1.89±0.52)h和(2.05±0.58)h,AUC0→t分別為(91.96±

7、22.11)和(83.86±17.32)μg·h·mL-1,AUC0→∞分別為(93.48±22.29)和(85.39±17.36)μg·h·mL-1。受試制劑的相對(duì)生物利用度為(110.1±17.2)％。
　　 3統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果
　　 兩制劑的ln(AUC0→∞)和ln(AL/C0→t)在周期間無顯著性差異,在制劑間和個(gè)體間有顯著差異；ln(Cmax)在制劑間和周期間均無顯著性差異,在個(gè)體間有顯著性差異。進(jìn)一步采取雙單側(cè)t

8、檢驗(yàn)和(1-2α)置信區(qū)間法分析,ln(AUC0→t)和ln(Cmax)均拒絕不等效假設(shè)(P<0.05),受試制劑AUC0→t和Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的102.2％～115.6％和92.5％～111.1％,符合藥典規(guī)定。
　　 結(jié)論:
　　 1方法學(xué)確證結(jié)果表明,本分析方法能夠準(zhǔn)確、專一地測定吉非貝齊在血漿中的濃度,提取回收率結(jié)果一致、精密,重現(xiàn)性好。本分析方法符合有關(guān)要求,可用于藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。