促紅細(xì)胞生成素抵抗在維持性血液透析貧血患者中的臨床意義.pdf

1、貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的主要并發(fā)癥之一，隨腎功能下降其發(fā)生率逐漸增加，對(duì)患者的生存質(zhì)量及長(zhǎng)期存活均有重要影響。重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rHuEPO，簡(jiǎn)稱(chēng)：促紅素)使90％以上的患者得到及時(shí)有效治療，約有5％～10％患者對(duì)EPO反應(yīng)性減低。文獻(xiàn)報(bào)道，在鐵儲(chǔ)備充足的情況下，rHuEPO每周靜脈應(yīng)用大于450IU/kg或皮下注射大

2、于300IU/kg治療4-6個(gè)月后仍不能達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白(Hemoglobin，HGB)及血細(xì)胞比容(Hematocrit，HCT)，即定義為促紅素抵抗。目前已經(jīng)明確導(dǎo)致rHuEPO治療抵抗有多種因素，其中鐵缺乏是主要因素，其次，感染、營(yíng)養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、自身免疫性疾病、鋁中毒、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等均可引起EP0抵抗。
　　EPO與骨髓紅系祖細(xì)胞表面的特異性EPO受體(Erythropoietin recepto

3、r，EPOR)結(jié)合促進(jìn)紅細(xì)胞生成，而EP0抗體（Erythropoietin antibody，EPO-Ab）和EPOR抗體（Erythropoietin receptor antibody，EPOR-Ab）均可阻斷兩者結(jié)合，繼而影響紅細(xì)胞生成導(dǎo)致貧血。其中EPO-Ab引起對(duì)rHuEPO治療反應(yīng)性減低，越來(lái)越引起人們的重視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于EPO-Ab與促紅細(xì)胞生成素抵抗之間的的研究已有報(bào)道，在部分患者，該抗體還可以導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障

4、礙性貧血（Pure red cell anemia PRCA，簡(jiǎn)稱(chēng)：純紅再障）。然而，維持性血液透析患者中促紅細(xì)胞生成素抵抗是否與EPOR-Ab有關(guān)還不明確。目前EPOR-Ab的相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)外報(bào)道都比較少，而且大多數(shù)研究集中在風(fēng)濕性血液疾病與EPOR抗體的關(guān)系，在尿毒癥透析患者中關(guān)于EPOR抗體與貧血的報(bào)道則較少，有待進(jìn)一步研究。
　　目的：本課題旨以維持性血液透析患者為研究對(duì)象，分析ERI與各指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系，并檢測(cè)EPO-Ab

5、和EPOR-Ab在患者中的陽(yáng)性率，探討促紅細(xì)胞生成素抵抗在血液透析患者中可能的影響因素，及分析EPO-Ab及EPOR-Ab的臨床意義，旨在對(duì)血液透析貧血患者促紅細(xì)胞生成素抵抗的預(yù)測(cè)、指導(dǎo)rHuEPO的臨床應(yīng)用，提供重要參考價(jià)值。
　　方法：2015年3月-2016年3月于第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腎內(nèi)科血液凈化中心進(jìn)行維持性血液透析660例患者，篩選出資料完整的，且應(yīng)用rHuEPO治療時(shí)間≥6個(gè)月的253尿毒癥患者。本研究以促紅素低反應(yīng)

6、性指數(shù)(erythropoietin resistance index，ERI)作為評(píng)估rHuEPO治療劑量效應(yīng)的有效指標(biāo)，ERI定義為每公斤每周使用rHuEPO劑量(IU)除以血紅蛋白水平(g/L)。根據(jù)第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科血紅蛋白檢測(cè)結(jié)果，HGB≥110g/L為達(dá)標(biāo)組，HGB＜110g/L不達(dá)標(biāo)組。根據(jù)每周每千克rHuEPO維持治療劑量分為3亞組：A組：rHuEPO治療劑量＜150IU/(kg·w);B組：150IU/(k

7、g·w)≤rHuEPO治療劑量＜300IU/(kg·w);C組：rHuEPO治療劑量≥300IU/（kg·w）。根據(jù)基礎(chǔ)病不同分為：慢性腎小球腎炎組、糖尿病腎病組、高血壓腎病組、移植性腎功衰組、其他組（包括痛風(fēng)性腎病、多囊腎、腎結(jié)核、過(guò)敏性紫癜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎?。Ｓ^察患者臨床基本資料及血常規(guī)(包括RDW)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、鐵蛋白(Ferritin)、血清鐵(Fe

8、)、甲狀旁腺素(PTH)，計(jì)算體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)=體重kg/（身高*身高）m2，單室尿素清除指數(shù)spKt/V=-ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W，EPO抵抗指數(shù)(ERI)，ERI=每周EPO劑量/（體重*血紅蛋白）。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(enzyme--linked immunosorbent assay ELISA)檢測(cè)EPO-Ab、EPOR-Ab陽(yáng)性率。rHuEPO為沈陽(yáng)三生制藥股份

9、有限公司生產(chǎn)的益比奧，均于透析結(jié)束后皮下注射。統(tǒng)計(jì)分析：各研究因素分別與ERI進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，其中兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較使用方差分析，方差不齊數(shù)據(jù)行非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較使用卡方檢驗(yàn)。連續(xù)性變量正態(tài)性分布用Pearson相關(guān)分析。應(yīng)用多元線(xiàn)性逐步回歸模型分析ERI的影響因素。以P＜0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：1.基本資料
　　從660例篩選出病例資料完整的253例患者入選

10、本研究，其中男性147例，女性106例，年齡范圍18～75（47.8±13.7）歲。透析齡范圍為6～105(43.85±22.70)個(gè)月。慢性腎炎131例，占51.78％;糖尿病腎病37例，占14.62％;高血壓腎病34例，占13.44％;移植性腎功衰16例，占6.32％;其他35例，占13.83％（包括痛風(fēng)性腎病、多囊腎、腎結(jié)核、過(guò)敏性紫癜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎?。?。每周每公斤rHuEPO維持治療劑量在A、B、C組分別有82例、1

11、37例、34例患者，各占32.41％;54.15％;13.44％。應(yīng)用rHuEPO治療貧血后HGB達(dá)標(biāo)106例患者，占41.90％，HGB不達(dá)標(biāo)147例患者，占58.10％。
　　2.不同rHuEPO治療劑量組血液透析患者在年齡、性別、原發(fā)病構(gòu)成、透析齡、HGB、白蛋白、lnFe、鐵蛋白、lnCRP、spKt/V、lnPTH無(wú)明顯差異。RDW、ERI在不同rHuEPO治療劑量組有顯著差異。
　　3.達(dá)標(biāo)組與不達(dá)標(biāo)組在性別、年

12、齡、BMI、RDW、白蛋白、lnFe、鐵蛋白、spKt/V無(wú)明顯差異，在透析齡、HGB、LnPTH、ERI、LnCRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.不同原發(fā)病組在性別、年齡、BMI、白蛋白、lnFe、鐵蛋白、HGB、ERI、spKt/V、透析齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在C-反應(yīng)蛋白、RDW差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　5.ERI在血液透析患者性別組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性組：ERI為（8.70±3.64）IU/(Kg*Hb)，男性組（7.13

13、±3.87）IU/（Kg*-Hb），組間t檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.002，t=3.198）。
　　6.血液透析患者各項(xiàng)指標(biāo)與ERI的雙變量相關(guān)性分析
　　Person相關(guān)分析，結(jié)果顯示ERI與HGB、lnFe、BMI呈負(fù)相（r=-0.434，r=-0.168，r=-0.155,P＜0.05），與RDW、透析月齡、LnCRP呈正相關(guān)(r=0.294，r=0.200，r=0.180，P＜0.05)。ERI與白蛋白、lnPTH、SpKt

14、/V關(guān)聯(lián)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.017，r=-0.016.r=-0.014，P＞0.05)。
　　7.以ERI為因變量，將雙變量相關(guān)分析結(jié)果P＜0.05的相關(guān)因素使用逐步法納入，建立多元線(xiàn)性逐步回歸模型，結(jié)果顯示，HGB、RDW為ERI的相關(guān)變量(P＜0.001)。
　　8.EPO-Ab、EPOR-Ab在血液透析患者中的情況
　　經(jīng)過(guò)ELISA檢測(cè)，253例血液透析患者中EPO-Ab陽(yáng)性41例，占16.21％;EP

15、 OR-Ab陽(yáng)性59例，占23.32％。除外鐵缺乏，218例血液透析患者中EPO-Ab陽(yáng)性37例，占16.97％;EPOR-Ab陽(yáng)性53例，占24.31％。EPO-Ab和EPOR-Ab在除外鐵缺乏的血液透析患者不同分組中情況如下：
　　在達(dá)標(biāo)組92例中有9例EPO-Ab陽(yáng)性，16例EPOR-Ab陽(yáng)性;不達(dá)標(biāo)組126例中有28例EPO-Ab陽(yáng)性;37例EPOR-Ab陽(yáng)性;EPO-Ab和EPOR-Ab在達(dá)標(biāo)組與不達(dá)標(biāo)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

16、義(X2=5.839，P=0.016)(X2=4.143，P=0.042)。
　　在慢性腎炎組110例患者中EPO-Ab陽(yáng)性15例，EPOR-Ab陽(yáng)性24例;糖尿病腎病組33例患者中EPO-Ab陽(yáng)性7例，EPOR-Ab陽(yáng)性13例;高血壓腎病31例患者中EPO-Ab陽(yáng)性3例，EPOR-Ab陽(yáng)性9例;移植性腎功衰組15例患者中EPO-Ab陽(yáng)性3例，EPOR-Ab陽(yáng)性2例;其他組31例患者中EPO-Ab陽(yáng)性9例，EPOR-Ab陽(yáng)性5例。

17、EPO-Ab陽(yáng)性/陰性和EPOR-Ab陽(yáng)性/陰性在不同原發(fā)病組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=5.982，P=0.2000)(X2=7.268,P=0.122)。
　　在不同rHuEPO劑量組A組75例患者中EPO-Ab陽(yáng)性16例，EPOR-Ab陽(yáng)性18例;B組117例患者中EPO-Ab陽(yáng)性12例，EPOR-Ab陽(yáng)性28例;C組26例患者中EPO-Ab陽(yáng)性9例，EPOR-Ab陽(yáng)性7例。EPO-Ab陽(yáng)性/陰性在不同rHuEPO劑量組差異有統(tǒng)