仿生結(jié)晶法制備納米藥物晶體及其形成機(jī)制研究.pdf

1、現(xiàn)有的新藥開發(fā)過程中，大量的候選藥物因其體內(nèi)生物利用度低，而無法得到最終的開發(fā)應(yīng)用。近年來，已有眾多研究表明將難溶性藥物制成納米晶體的形式可以有效改善其生物利用度，并且納米藥物晶體制備工藝具有安全、快捷、能耗低及給藥途徑多等優(yōu)勢，已成為難溶性藥物給藥系統(tǒng)研究的新熱點(diǎn)，擁有實(shí)際生產(chǎn)意義和廣闊的應(yīng)用前景。本論文立足于運(yùn)用仿生結(jié)晶手段制備納米藥物新劑型，以提高其生物利用度為目的。選取吲哚美辛（INN）作為模型藥物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K3

2、0)和聚乙烯亞胺(PEI600)為高分子輔料;采用反溶劑沉淀法，制備了高純度的“啞鈴”狀和“海膽”狀超結(jié)構(gòu)的吲哚美辛微球，其平均載藥量在60％以上，并通過體外釋藥實(shí)驗(yàn)證實(shí)了運(yùn)用仿生結(jié)晶手段制備的藥物晶體相比于原料藥具有更好的溶出特性。同時(shí)，本課題利用偏光顯微鏡、掃描電子顯微鏡和拉曼光譜儀等技術(shù)對吲哚美辛/聚乙烯吡咯烷酮（INN/PVP）和吲哚美辛/聚乙烯亞胺(INN/PEI)乙醇結(jié)晶體系進(jìn)行了時(shí)間分辨追蹤，成功捕捉到吲哚美辛結(jié)晶過程中無

3、定型液態(tài)前驅(qū)體的形成及其晶化轉(zhuǎn)變的全過程;并系統(tǒng)的研究了添加劑在藥物小分子非經(jīng)典結(jié)晶過程中的作用，揭示了吲哚美辛結(jié)晶生長的多步轉(zhuǎn)變機(jī)制。此外，本文還通過對左旋組氨酸/聚丙烯酸(L-His/PAA)結(jié)晶體系進(jìn)行了細(xì)致的時(shí)間分辨實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了其結(jié)晶過程中也存在著液態(tài)前驅(qū)體區(qū)域，佐證了溶液相中聚合物誘導(dǎo)的有機(jī)物結(jié)晶路徑是以液態(tài)前驅(qū)體區(qū)域作為異相成核點(diǎn)，通過直接地質(zhì)量傳遞，最終轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米晶體超結(jié)構(gòu)的過程。這些結(jié)果不僅豐富了溶液相中有機(jī)物的非經(jīng)典多