吡唑及吡唑稠環(huán)類化合物的合成與生物活性評價.pdf

1、吡唑類化合物是一類重要的含氮五元雜環(huán)化合物，在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面有廣泛的應(yīng)用。在生物醫(yī)藥及臨床應(yīng)用方面，吡唑類化合物有治療潰瘍性結(jié)腸炎、動脈硬化、老年癡呆、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗高血壓、抗結(jié)核、治療糖尿病等應(yīng)用;在農(nóng)藥方面，吡唑類化合物可用作殺菌劑、除草劑、殺蟲劑等。以吡唑環(huán)為母體的化合物具有廣譜生物活性，如何對吡唑環(huán)進(jìn)行修飾，與其他活性基團(tuán)結(jié)合以得到具有更突出生物活性的小分子化合物，一直是人們的研究熱點。
　　吡唑類化合物的合成

2、及結(jié)構(gòu)修飾是我們實驗室一直以來的研究重點，已經(jīng)設(shè)計并合成了許多系列的生物活性小分子，它們通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、引發(fā)細(xì)胞自噬或者促進(jìn)細(xì)胞壞死等機(jī)制抑制肺癌細(xì)胞的增殖。為了增加生物小分子庫的多樣性，得到具有更高效活性的吡唑類生物小分子化合物，我們設(shè)計并合成了三個系列的吡唑類衍生物，通過IR、NMR、HRMS和X-射線單晶衍射等方式確定了化合物的結(jié)構(gòu)，并對其抑制肺癌A549細(xì)胞增殖的活性進(jìn)行了初步評估。
　　本論文主要包括三個方面的內(nèi)容:<

3、br>　　1.1-芳基-3-芳基-1H-吡唑-5-甲羥肟酸類衍生物的合成及生物活性評估羥肟酸結(jié)構(gòu)是一類很好的Zn離子螯合劑，對Zn參與的金屬蛋白酶催化的生物過程中表現(xiàn)出了良好的生物活性。鑒于實驗室的吡唑合成基礎(chǔ)，我們設(shè)計并合成了一系列的吡唑羥肟酸類化合物，化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR、13CNMR和HRMS等驗證，并得到了化合物的X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)。對化合物的初步生物活性評估表明，大部分化合物可通過引發(fā)細(xì)胞自噬的機(jī)制抑制肺癌A549細(xì)

4、胞的增殖，而小部分化合物也可通過促進(jìn)細(xì)胞壞死來抑制細(xì)胞的惡性增殖。
　　2.1-（2堯基-2-芳基乙基）-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物的合成
　　吡唑醇類化合物也是一類常見的生物活性小分子，具有抗HIV、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛等生物活性。我們通過改變反應(yīng)條件，控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性，利用NaBH4還原酮羰基，保留酯羰基，得到了一系列的吡唑醇類化合物。化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過IR、1HNMR和HRMS表征，并通過單晶確定了化

5、合物結(jié)構(gòu)。
　　3.2，6-二芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1，4]噁嗪酮衍生物的合成
　　吡唑稠環(huán)類化合物在許多方面表現(xiàn)出了優(yōu)于一般吡唑類化合物的生物活性，而噁嗪酮環(huán)是一類重要的活性結(jié)構(gòu)單元，與其他環(huán)構(gòu)成的稠環(huán)化合物如苯并噁嗪、咪唑并噁嗪等具有很好的生物活性。在TsOH或者NaH催化下，我們合成了一系列的吡唑并噁嗪酮類化合物，化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和HRMS等表征，并通過單晶確定了化合物的結(jié)構(gòu)。<