二苯乙烯及菲類(lèi)化合物的抗炎活性篩選和作用機(jī)制研究.pdf

1、炎癥是機(jī)體對(duì)諸如感染、組織損傷等有害刺激所作出的適應(yīng)性反應(yīng)，適度的炎癥是機(jī)體正常免疫反應(yīng)的體現(xiàn)，有利于機(jī)體抵御病原體入侵和組織損傷，然而過(guò)度的炎癥則與自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病及癌癥關(guān)系密切。天然產(chǎn)物來(lái)源的二苯乙烯及菲類(lèi)化合物具有較好的抗炎活性，但是其構(gòu)效關(guān)系和具體的作用機(jī)制尚不清楚。
　　RAW267.4小鼠腹腔巨噬細(xì)胞經(jīng)細(xì)菌脂多糖（LPS）刺激后可以產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，基于此模型，評(píng)價(jià)了20個(gè)合成的二苯乙烯及菲類(lèi)化合物對(duì)一氧

2、化氮（NO）生成的抑制能力，發(fā)現(xiàn)化合物10、11和17能夠較好的抑制LPS刺激所致的NO生成，其半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為37.26μM，5.05μM和20.31μM。構(gòu)效關(guān)系分析顯示二苯乙烯類(lèi)化合物的E構(gòu)型和苯環(huán)上甲氧基的存在以及與雙鍵相連的羧基的酯化對(duì)此類(lèi)化合物的抗炎活性發(fā)揮具有重要作用。
　　同時(shí)，化合物11能夠抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的mRNA生成，

3、也能以劑量依賴性的方式抑制iNOS和IL-6的蛋白合成。對(duì)這些炎癥因子的抑制作用表明化合物11具有開(kāi)發(fā)成為抗炎藥物的潛能。
　　在對(duì)化合物11的抗炎機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)該化合物能夠抑制p38 MAPK和Akt蛋白的磷酸化，同時(shí)還能抑制IκBα的磷酸化以及降解，但對(duì)ERK1/2及JNK蛋白等的磷酸化沒(méi)有明顯影響。這些結(jié)果顯示，化合物11能夠主要通過(guò)抑制p38 MAPK和NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，也提示該化合物可作為潛在的新型抗炎藥