二芳基酰胺類化合物的合成及活性評價(jià).pdf

1、Hedgehog(Hh)信號通路是生物體不可或缺的重要信號通路，該通路主要包含Hh蛋白、PTCH蛋白、SMO蛋白及Gli轉(zhuǎn)錄因子等，該通路任何環(huán)節(jié)的異常表達(dá)均可導(dǎo)致腫瘤的形成，故近年來Hh信號通路已經(jīng)成為人們廣泛關(guān)注的抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn)，其中，SMO受體被認(rèn)為是最有前途的藥物作用靶點(diǎn)。2012年由FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)SMO受體抑制劑Vismodegib(GDC-0449)屬于二芳基酰胺類小分子化合物，對二芳基酰胺類小分子化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)

2、化來尋找作用效果更佳的SMO受體抑制劑具有極其重要的意義。
　　本文基于對GDC-0449結(jié)構(gòu)的研究，設(shè)計(jì)出一系列含有不同雜環(huán)及其側(cè)鏈的二芳基酰胺類小分子化合物，并運(yùn)用計(jì)算軟件Discovery Studio對設(shè)計(jì)出的化合物分子與SMO受體蛋白進(jìn)行對接評分，優(yōu)化出11個(gè)小分子化合物B1～B11，模擬結(jié)果表明:二芳基酰胺類小分子化合物能夠通過氫鍵及疏水鍵等作用方式與SMO受體蛋白相互作用。
　　本文利用鄰苯二胺、2-氯-5-硝

3、基苯甲酸、鄰氯苯乙酮等原料合成出化合物B1～B11，所有化合物均經(jīng)過NMR、MS表征，結(jié)構(gòu)正確。在合成過程中，對多個(gè)重要中間體的合成進(jìn)行了條件優(yōu)化，得到了較好的收率。
　　本文采用人胃癌細(xì)胞（SGC-7901）、人胰腺癌細(xì)胞（ASPC-1）、人肝癌(Hep G2)及人乳腺癌（MCF-7）細(xì)胞株，采用MTT法對目標(biāo)化合物進(jìn)行細(xì)胞水平體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性評價(jià);采用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞株(C3H10T1/2)，用p-NPP法評價(jià)目標(biāo)化合

4、物對Hh信號通路的體外抑制活性。結(jié)果表明:在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性評價(jià)中，目標(biāo)化合物表現(xiàn)出較弱的細(xì)胞毒作用;化合物B1、B2、B5、B6、A5、A6等含苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物對Hh信號通路有較強(qiáng)的抑制活性，其中化合物B2的IC50值達(dá)到了0.2 nM，活性較對照品GDC-0449(IC50=27.2 nM)顯著增強(qiáng)。
　　運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)加入法與高效液相色譜相結(jié)合的方法對目標(biāo)化合物及對照品的溶解性進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，苯并咪唑類化合物的