姜黃素類及吲哚類化合物的設(shè)計(jì)合成與抗炎活性研究.pdf

1、目前已經(jīng)成功研制出了許多抗細(xì)胞炎癥因子的生物制劑，如依那西普、英利昔單抗（人類TNF-α單克隆抗體）以及阿那白滯素（重組人的IL-1受體拮抗劑）等等，用于治療慢性炎癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和炎癥性腸道疾病(IBD)。這些新型藥物的發(fā)現(xiàn)讓人們更加了解了細(xì)胞炎癥因子尤其是促炎因子白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在炎癥中的重要作用。然而這些蛋白藥物有很多的缺點(diǎn)，如穩(wěn)定性低，細(xì)胞活性差，口服生物利用度低，半衰期短，很容易代

2、謝以及價(jià)格昂貴等等。因此，可以口服的抗細(xì)胞因子的小分子藥物成為治療炎癥和自身免疫性疾病的藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。
　　本文從兩類不同結(jié)構(gòu)的抗炎藥物先導(dǎo)物出發(fā)，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計(jì)并合成兩類先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)類似物，并通過體外抗炎活性篩選，尋找具有較高抗炎活性的候選抗炎藥物。
　　姜黃素是中藥姜科植物姜黃、郁金和莪術(shù)中的主要活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌等多種藥理作用，姜黃素在美國已經(jīng)進(jìn)入了多項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的β-二

3、酮結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致姜黃素的穩(wěn)定性差、代謝快和生物利用度低的主要原因之一。去掉β-二酮的單羰基姜黃素類似物擁有更好的穩(wěn)定性和生物利用度。我們曾報(bào)道設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗炎活性的含5-碳連接的單羰基姜黃素類似物(MACs)。因此本文在本課題組前期工作基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了33個(gè)新型含烯丙基或異戊烯基單羰基姜黃素類似物。并評價(jià)了它們對LPS-誘導(dǎo)的RAW264.7原代巨噬細(xì)胞中細(xì)胞炎癥因子IL-6和TNF-α的表達(dá)的抑制效果，其中大部分化合物表現(xiàn)出很

4、好的抑制效果，尤其是對IL-6。其中類似物8c，14q，14r和14u抗炎效果最好，并具有較好的劑量依賴性。初步分析其構(gòu)效關(guān)系并通過計(jì)算機(jī)輔助定量構(gòu)效關(guān)系方法進(jìn)一步確證其構(gòu)效關(guān)系。
　　另外，吲哚及其同系物和衍生物廣泛存在于自然界，某些生理活性很強(qiáng)的天然物質(zhì)，如生物堿、植物生長素等，都是吲哚的衍生物，另外已上市的非甾體抗炎藥物吲哚美辛也是以吲哚為母核。長期研究發(fā)現(xiàn)，吲哚類化合物生物活性非常廣泛，包括抗炎，抗驚厥，抗心血管疾病和抗菌

5、等。而近年來，關(guān)于吲哚類化合物抗炎的報(bào)導(dǎo)日益增多。因此本論文還設(shè)計(jì)合成了37個(gè)吲哚類化合物，通過1H NMR和ESI-MS手段確證他們的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行抗炎活性篩選，結(jié)果表明，所合成的大多數(shù)化合物表現(xiàn)出良好的抗炎活性，其中類似物4e，4h，4i，7具有優(yōu)良的抗炎效果，且初步分析其構(gòu)效關(guān)系并通過計(jì)算機(jī)輔助定量構(gòu)效關(guān)系方法進(jìn)一步確證其構(gòu)效關(guān)系，并具有較好的劑量依賴性。初步分析其構(gòu)效關(guān)系并通過計(jì)算機(jī)輔助定量構(gòu)效關(guān)系方法進(jìn)一步確證其構(gòu)效關(guān)系。