鉀通道開放劑(QO-58lysin鹽)鎮(zhèn)痛作用研究和初步安全性評價.pdf

1、QO-58lysin鹽是河北醫(yī)科大學(xué)高通量篩選出的一類作用于KCNQ/M型鉀離子通道的新化合物之一，其基本結(jié)構(gòu)為吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮類，前期研究表明該物質(zhì)無論在細(xì)胞水平，還是整體動物水平均可顯示較強(qiáng)的生物活性，已經(jīng)完成部分藥學(xué)和藥理學(xué)試驗結(jié)果顯示其開發(fā)潛力很大。由于QO-58lysin鹽是一個結(jié)構(gòu)全新的化合物，國內(nèi)外均未見報道，為了對其成藥特征有一個全面了解，本論文試圖對其鎮(zhèn)痛作用和毒理學(xué)做一個初步評價，為進(jìn)一步的新

2、藥開發(fā)提供試驗依據(jù)。
　　一、QO-58lysin鹽的鎮(zhèn)痛作用研究
　　目的：觀察QO-58lysin鹽對不同疼痛動物模型的影響，評價其鎮(zhèn)痛療效。
　　方法：(1)用熱刺痛儀測量小鼠痛閾，測量小鼠灌胃給予不同劑量QO-58lysin鹽后的痛閾值，與對照組進(jìn)行比較，判斷藥物是否有鎮(zhèn)痛作用。(2)用皮下注射硝酸甘油方法造大鼠偏頭痛模型，給藥后觀察動物疼痛持續(xù)時間和疼痛反應(yīng)(撓頭、爬籠)，與模型組比較判斷供試藥物是否有抗偏頭

3、痛作用。(3)用腦內(nèi)注射青霉素G鉀方法制做大鼠三叉神經(jīng)痛模型，給藥后對特定指標(biāo)：潛伏期、自發(fā)反應(yīng)總發(fā)作次數(shù)、自發(fā)反應(yīng)持續(xù)時間、誘發(fā)反應(yīng)陽性時間進(jìn)行觀察，判斷供試藥物是否有抗三叉神經(jīng)痛作用。
　　結(jié)果：(1)QO-58lysin鹽12.5、25、50mg/kg三個劑量組與溶劑組比較均有顯著性，說明QO-58lysin鹽對熱刺激有鎮(zhèn)痛作用。(2)QO-58lysin鹽25、50mg/kg兩個劑量組與模型組比較均能顯著改善疼痛癥狀，50

4、mg/kg組與Retigabin(RTG)25mg/kg比較無差別，提示QO-58lysin鹽有抗偏頭痛作用。(3)QO-58lysin鹽25、50mg/kg兩個劑量組與模型組比較有顯著性，50mg/kg組與Retigabin(RTG)25mg/kg作用相當(dāng)，提示QO-58lysin鹽有抗三叉神經(jīng)痛作用。
　　小結(jié)：實驗結(jié)果表明QO-58lysin鹽對熱刺激和化學(xué)刺激所致的中樞性疼痛有明顯抑制作用，同劑量下作用弱于RTG。

5、　　二、QO-58lysin初步的安全性評價
　　目的：觀察QO-58lysin鹽在急性毒性、一般藥理試驗中充分暴露時對機(jī)體潛在危害，結(jié)合藥效學(xué)研究，對其安全性做初步評價。
　　方法：采用小鼠自主活動記錄儀觀察藥物對小鼠自主活動的影響；采用轉(zhuǎn)棒法觀察藥物對小鼠協(xié)調(diào)運動能力的影響；以翻正反射消失法和延長睡眠時間法觀察藥物與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用；采用MP150系統(tǒng)記錄給藥前和給藥后10、20、30、60、90、120min大鼠呼

6、吸、血壓、心電的變化；采用大鼠和小鼠兩種動物模型，觀察不同途徑給藥后大鼠、小鼠單次給藥的急性毒性反應(yīng)，并求出LD50。
　　結(jié)果：(1)QO-58lysin鹽在3倍鎮(zhèn)痛劑量以下對小鼠自主活動、神經(jīng)系統(tǒng)、協(xié)同睡眠沒有影響。(2)在3倍鎮(zhèn)痛劑量以下時對大鼠的呼吸、血壓及心電亦未見明顯影響，增大到6倍時會記錄60分鐘后可引起大鼠輕微地呼吸加快及T波增加。(3)小鼠和大鼠的單次給藥毒性實驗發(fā)現(xiàn)小鼠尾靜脈注射、腹腔注射及大鼠腹腔注射的LD5