線粒體ATP敏感性鉀通道及其開放劑抗心肌缺血作用的研究.pdf

1、線粒體ATP敏感性鉀通道及其開放劑抗心肌缺血作用的研究摘要缺血性心臟病(冠心病)是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，其發(fā)病機(jī)理和防治措施的研究一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。在歐美心血管疾病的死亡率占第一位，其中一半以上為缺血性心臟病。我國(guó)心血管疾病的死亡率雖不如歐美國(guó)家那么高，但近年有逐漸增加的趨勢(shì)。因此，我們迫切需要有效的冠心病治療方法。 目前抗心肌缺血藥物仍是冠心病的首選治療措施?？剐募∪毖幹饕峭ㄟ^擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加冠脈血流量以調(diào)整氧的

2、供應(yīng)，或是降低心肌耗氧量以改善供求關(guān)系。常用的藥物有硝酸酯類、Ca2+拮抗劑和β-受體阻滯劑等。雖然這些藥物有一定的抗心肌缺血作用，但其抗缺血的心肌保護(hù)作用均不十分理想。原因是這些藥物不同程度地具有一些副作用，如長(zhǎng)期應(yīng)用硝酸酯類產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，Ca2+拮抗劑和β-受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用以及低血壓、心律失常等。因此開發(fā)和研制療效確切、副作用少的抗心肌缺血藥是心血管研究領(lǐng)域面臨的重要課題之一。 80年代初Noma首先報(bào)道心肌細(xì)胞膜存

3、在ATP敏感性鉀通道(KATP)。KATP是受細(xì)胞內(nèi)ATP調(diào)節(jié)的一種內(nèi)向整流鉀通道，隨后研究證實(shí)，該通道開放可以產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)KATP開放保護(hù)作用的靶點(diǎn)可能位于細(xì)胞內(nèi)，線粒體膜KATP可能是抗心肌缺血藥物的新作用靶點(diǎn)。線粒體KATP開放，膜去極化，K+內(nèi)流，使線粒體容積增加，促進(jìn)線粒體呼吸。因而增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受性，提高機(jī)體的內(nèi)源性抗缺氧能力。 二氮嗪是一種苯并噻二嗪類衍生物，六十年代初期在美國(guó)合成并上市

4、。早期臨床上快速靜脈注射用于治療高血壓危象，近來研究表明，二氮嗪是一種選擇性心肌線粒體KATP開放劑，它不僅是一種血管擴(kuò)張劑，還是一個(gè)耐缺血缺氧損傷的心臟保護(hù)藥物。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)二氮嗪的藥理學(xué)特點(diǎn)，本研究采用不同種屬動(dòng)物，在整體、離體和細(xì)胞水平上觀察了二氮嗪心臟保護(hù)作用的特點(diǎn)，探討了其保護(hù)作用與血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系，提出了保護(hù)作用的可能機(jī)制，為二氮嗪的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，為進(jìn)一步研制和開發(fā)新型具有線粒體KATP開放作用的抗心肌缺血藥奠定了

5、理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本研究表明： 在麻醉的家兔心肌缺血-再灌注損傷模型上，二氮嗪具有以下作用；1.縮小心肌梗死范圍，降低血清LDH、CK和α-HBDH活性，減輕心電圖缺血損傷性改變等心臟保護(hù)作用。 2.中小劑量(1～3mg/kg)的二氮嗪對(duì)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)和心率(HR)均沒有影響。大劑量(5mg/kg)可降低SBP、DBP和MAP，給藥1min后作用明顯，10min左右開始恢復(fù)，30m

6、in恢復(fù)至給藥前水平。 在異丙腎上腺素誘發(fā)的清醒大鼠心肌缺血缺氧損傷模型上，二氮嗪具有以下作用：1.減輕心電圖缺血缺氧損傷性改變，降低血清LDH、CK和α-HBDH活性。降低血清乳酸含量，改善心肌代謝水平。 2.光鏡下縮小心肌壞死范圍，減輕心肌細(xì)胞損傷程度。 3.電鏡下減輕缺氧損傷導(dǎo)致的超微結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)為線粒體腫脹和結(jié)構(gòu)的損傷程度減輕，肌纖維的破壞程度減輕。 在離體大鼠心臟缺血-再灌注損傷模型上，二氮

7、嗪具有以下作用：1.10～100μmol/L可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，對(duì)心率沒有影響。 2.降低灌流液LDH活性，減輕再灌注損傷程度。 3.降低心肌組織中MDA含量，減輕脂質(zhì)過氧化程度。降低乳酸含量，改善無氧代謝水平。 在離體大鼠心肌細(xì)胞缺血模型上，二氮嗪可減少細(xì)胞死亡率，增加生存率。 在異丙腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血缺氧損傷模型上，二氮嗪對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的影響表現(xiàn)為：1.改善缺氧損傷后的線粒體膜流

8、動(dòng)性，提高生物膜的穩(wěn)定性?；謴?fù)線粒體Ca2+-ATP酶活性。抑制缺氧損傷后線粒體膜PLA2的激活作用，因而減輕對(duì)磷脂的降解作用。 2.改善缺氧損傷后線粒體氧化磷酸化功能，表現(xiàn)為加快以琥珀酸為底物的態(tài)Ⅲ呼吸速率，從而改善呼吸控制比(RCR)。 綜上所述，二氮嗪在不同種屬動(dòng)物、不同水平的心肌缺血缺氧及再灌注損傷模型上具有抗缺血缺氧損傷的心臟保護(hù)作用，其保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整，提高組織的內(nèi)源性抗缺氧