脲類和酰胺類KCNQ2-Q3鉀通道開放劑的設計、合成及其構效關系研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、癲癇作為一種精神系統(tǒng)疾病,患者眾多,且大多數不能治愈,只能依靠藥物預防發(fā)作。電壓門控型鉀離子通道的研究表明KCNQ2/Q3通道可以作為抗癲癇藥物開發(fā)的新的作用靶點。KCNQ2/Q3鉀通道特異性開放劑Retigabine已獲得歐盟上市批準。
  本課題組基于傳統(tǒng)鉀通道開放劑構效關系研究,在Retigabine的結構分析基礎上,共合成了99個化合物。其中,58個為新的化學實體,32個具有KCNQ2/Q3通道開放活性。前期研究表明,KG

2、-9和JM-24的活性與Retigabine相近或相當。
  本研究旨在本課題組已有的KCNQ2/Q3鉀通道開放劑研究基礎上,以Retigabine為陽性對照藥,以KG-9和JM-24為母體進行結構改造,通過構效關系分析,設計并合成新結構化合物,尋找活性更佳的先導物。
  第一部分環(huán)己基甲胺的硼氫化鈉催化合成
  目的:確定環(huán)己基甲胺的最佳合成工藝。
  方法:采用硼氫化鈉還原體系,考察了三種不同原料的合成路線,

3、實現了標題化合物的制備。通過對不同的催化劑、催化劑用量、反應溫度和還原試劑等對反應產率影響的研究與考察,建立了以環(huán)己酮為原料,經Knoevenagel反應、還原制備的路線。
  結果:環(huán)己基甲胺的最佳合成工藝是:以環(huán)己酮為原料,在等當量的乙二胺催化下,與硝基甲烷室溫反應制得硝基亞甲基環(huán)己烷,然后用硼氫化鈉/碘體系還原制備環(huán)己基甲胺。
  結論:確定了標題化合物的最佳合成的工藝,總收率83.6%,結構經質譜確證。該方法具有原料

4、廉價易得、操作簡單、條件溫和、收率好的優(yōu)點。
  第二部分脲類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的構效關系研究
  目的:設計、合成并篩選KG-9的衍生物,研究其構效關系,為此類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的繼續(xù)研究提供化學基礎和依據。
  方法:根據分子類似性和多樣性原理,對KG-9進行結構修飾或改造,得到其同系物和生物電子等排體類似物。選取穩(wěn)轉KCNQ2/Q3鉀通道的中國倉鼠卵巢細胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量篩選模

5、型測定EC50值的實驗方法篩選目標化合物。
  結果:本研究設計并合成了10個目標化合物:N-苯甲基-N'-叔丁基脲(KG-S-1);N-苯甲基-N'-正己基脲(KG-S-2);苯甲胺基甲酸環(huán)己基甲基酯(KG-S-3);環(huán)己基甲胺基甲酸苯甲酯(KG-S-4);N-苯甲基-N-甲基-N'-環(huán)己基甲基脲(KG-S-5);N-苯基-N’-環(huán)己基甲基脲(KG-S-6);N-苯甲基-N'-環(huán)庚基甲基脲(KG-S-7);N-苯甲基-N’-環(huán)戊

6、基脲(KG-S-8);N-苯甲基-N'-環(huán)己基脲(KG-S-9);N-苯基-N'-環(huán)己基脲(KG-S-10)。其中,KG-S-6、KG-S-7、KG-S-8、KG-S-9和KG-S-10共5個化合物具有對KCNQ2/Q3通道的開放活性。
  結論:脲類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑具有經典鉀離子通道開放劑所要求的藥效團,并且芳環(huán)和疏水基團與氫鍵受體相隔兩個原子時活性較好。此外,NH為活性必需基團;疏水基團需為脂肪環(huán),且為環(huán)己基時活性

7、較好。
  第三部分酰胺類KCNQ2/Q3鉀通道開放劑的設計、合成及其活性篩選
  目的:設計、合成并篩選發(fā)現優(yōu)于JM-24的衍生物,研究其構效關系關系,發(fā)現新的、高活性的先導化合物。
  方法:根據分子類似性和多樣性原理,對JM-24進行結構修飾,得到其同系物和生物電子等排體類似物。選取穩(wěn)轉KCNQ2/Q3鉀通道的中國倉鼠卵巢細胞株,采用原子吸收Rb+流出高通量篩選模型測定EC50值的實驗方法篩選目標化合物。

8、  結果:本研究設計并合成了15個目標化合物:N-環(huán)己甲基-α-萘乙酰胺(JM-X-1);N-環(huán)己基對氯苯乙酰胺(JM-S-2);N-環(huán)己甲基-3,4-二氯苯乙酰胺(JM-S-3);N-環(huán)己甲基-4-氯-3-硝基苯乙酰胺(JM-S-4);N-環(huán)己甲基-2,4-二氯苯乙酰胺(JM-S-5);N-環(huán)己甲基-4-氯-2-氟-苯乙酰胺(JM-S-6);N-環(huán)己甲基-4-氯-3-三氟甲氧基苯乙酰胺(JM-S-7);N-環(huán)己甲基-4-氯-2-三氟甲

9、基苯乙酰胺(JM-S-8);N-環(huán)己甲基-4-氯-3-三氟甲基苯乙酰胺(JM-S-9);N-苯甲基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-10);N-苯基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-11);N-苯乙基-環(huán)己基甲酰胺(JM-S-12);N-環(huán)己甲基對氯苯甲酰胺(JM-S-13);N-環(huán)己乙基對氯苯乙酰胺(JM-S-14);N-環(huán)己甲基對三氟甲基環(huán)己基甲酰胺(JM-S-15)。其中,JM-S-1、JM-S-3、JM-S-4、JM-S-5、JM-S-6、JM

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