基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光效應(yīng)多肽類熒光探針的合成及其在癌癥診療中應(yīng)用.pdf

1、癌癥的早期診斷和及時治療對于癌癥的治愈起著至關(guān)重要的作用。到目前為止，雖然越來越多的科技手段已經(jīng)應(yīng)用于癌癥的診斷和治療，但是徹底治愈癌癥仍然是一項巨大的挑戰(zhàn)。將癌癥的診斷與治療相結(jié)合，不僅有利于癌癥的精確治療與徹底治愈，而且更有利于系統(tǒng)、全面、深入了解癌癥發(fā)生和發(fā)展的本質(zhì)。因此，如果能夠建立一個多重功能結(jié)合的智能診療結(jié)合系統(tǒng)，將會給癌癥研究指明新的方向，為治愈癌癥提供新的契機。本論文將具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光效應(yīng)（Aggregation-ind

2、uced emission，AIE）的多肽類熒光探針融于診療結(jié)合系統(tǒng)中，通過對多肽類AIE熒光探針的合理設(shè)計和高效合成等方面的研究，探索它們在追蹤藥物釋放、長時間細胞成像和診療結(jié)合等方面的應(yīng)用，為臨床疾病的診療結(jié)合提供新方法和新思路。本論文的主要內(nèi)容包括以下四個方面：
　?。?）分別利用“巰基-馬來酰亞胺”點擊反應(yīng)和“疊氮-炔基”點擊反應(yīng)，將功能性穿膜肽FCPPs（CRRRRRRRRRPLGLAGPra-NH2）與抗癌藥物阿霉素D

3、OX和AIE熒光分子PyTPE進行化學(xué)偶聯(lián)，成功得到了一種可以高效穿透細胞膜和對癌細胞中高表達的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）響應(yīng)的熒光探針DFP。DFP可被MMP-2特異性切斷，當沒被MMP-2切斷時，DFP不容易進入細胞中；當DFP被MMP-2特異性切斷后，熒光探針從DFP上分離，聚集后產(chǎn)生黃色熒光信號，DOX被穿膜肽快速運輸?shù)郊毎麅?nèi)。這樣既能實現(xiàn)藥物的可控運輸，又可以對藥物釋放進行實時監(jiān)控。在MMP-2高表達的細胞系中，DFP運

4、輸DOX的速度比DOX單純擴散速度更快，殺死癌細胞的能力更強，并且還可用于區(qū)分不同細胞系。因此，DFP成功實現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物可控運輸和成像，能有針對性增強治療效果，有助于我們更直觀的研究抗癌藥物的治療過程。
　　（2）利用“疊氮-炔基”點擊反應(yīng)，將能靶向整合素蛋白αvβ3的多功能組合肽TNC（DGRKRRRRRRRRPra-NH2）與AIE熒光分子PyTPE進行化學(xué)偶聯(lián)，成功得到熒光探針TNCP。TNCP不僅能對高表達整合

5、素αvβ3的細胞系進行特異性識別，還能以較快的速度進入靶細胞中，具有良好的AIE熒光成像效果。TNCP可以利用靜電吸附作用和親疏水自組裝作用將siRNA高效封裝起來，靶向運輸?shù)侥[瘤部位進行基因治療。通過AIE探針對基因運輸過程進行實時追蹤，為進一步揭示基因治療在診療結(jié)合中的奧秘提供新的方法和策略。
　　（3）利用“疊氮-炔基”點擊反應(yīng)，將能同時靶向整合素蛋白αvβ3和氨基肽酶N（CD13）的多功能組合肽TCNT（CNGRCRRRR

6、GPraGRRRRKRGD-NH2）與AIE熒光分子PyTPE進行化學(xué)偶聯(lián)，成功得到熒光探針TCNTP。細胞學(xué)實驗證明，TCNTP能同時對整合素αvβ3和CD13響應(yīng)，并具有細胞選擇性核定位性質(zhì)，有很強光穩(wěn)定性和低毒性，可用于長時間細胞成像。另外，TCNTP也可以作為一種新型抗癌藥物的運載體，使抗癌藥物在診療結(jié)合中的高效運輸成為可能。
　　（4）利用“疊氮-炔基”點擊反應(yīng)，將酪氨酸（Tyr）衍生物與AIE熒光分子TPE-2N3進行