伊潘立酮原料藥合成新工藝研究.pdf

1、伊潘立酮是一種非典型抗精神病藥物，屬于苯并異噁唑類(lèi)衍生物，與5-羥色胺和多巴胺D2、D3受體具有較高的親和性，能很好的控制精神分裂癥狀。
　　論文對(duì)目前伊潘立酮合成路線進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)并通過(guò)試驗(yàn)獲得一條操作簡(jiǎn)便，路線短，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，且污染物排放少，適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，即以2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)立體選擇性反應(yīng)獲得(Z)-2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(2)，純度在99.9％以上;香草酮和

2、1，3-二溴丙烷反應(yīng)獲得中間體4-(3-溴丙基氧基)-3-甲氧基苯乙酮(6)，純度在99.0％以上。在(Ⅳ)類(lèi)溶劑(甲基異丙基甲酮，MIPK)中經(jīng)分子間N-烴代反應(yīng)和分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物，所得伊潘立酮經(jīng)HPLC檢測(cè)純度達(dá)到99.9％以上，總收率為65％。
　　論文分別合成了該原料藥中所含有的6種有關(guān)物質(zhì)，即:4-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基-α-甲基苯甲醇(P88)、4

3、-[3-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯甲酸(P95)、1，1'-[1，3-丙二基-雙[氧代(3-甲氧基-4，1-亞苯基)]]雙-乙酮(A)、(E)-2，4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟(B)、1-[4-[3-[4-（6-乙氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(C)、1-（3-（4-乙?；?2-甲氧基苯氧基）丙基）4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3

4、-基）哌啶-N-氧化物(D)，6種有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外譜圖、核磁共振氫譜、碳譜及質(zhì)譜確證。
　　采用13種不同溶劑對(duì)伊潘立酮進(jìn)行重結(jié)晶，所得晶體通過(guò)粉末衍射及DSC-TGA驗(yàn)證為同一晶型，在2θ值約為7.1°，10.1°，11.8°，12.6°，14.2°，17.2°，17.4°，18.2°，19.0°，19.3°，19.9°，20.3°，21.5°，22.0°，23.8°，26.3°，28.9°，30.7°，31.7°，34.1°