頭孢丙烯原料藥的合成工藝及質(zhì)量標準研究.pdf

1、本文研制的頭孢丙烯原料在工藝合成路線：以7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(GCLH)為起始原料，經(jīng)7-位酰氨基水解、在DCC作用下與側(cè)鏈D-2-(叔丁氧基羰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸縮合、3-位氯甲基鹵素置換為碘甲基后、與三苯基磷成葉立德(Ylid)，利用乙醛和葉立德進行Witting反應(yīng)在3-位引入丙烯基、最后在三氟乙酸作用下脫去7-位側(cè)鏈氨基和4-位羧基上的保護基團而得頭孢丙烯。 中間體D-2

2、-(叔丁氧基羰氨基)-2-(4-羥基苯基)乙酸的合成以4-羥基苯甘氨酸為起始原料，經(jīng)與二碳酸二叔丁酯化反應(yīng)制得。 同時，對自研的頭孢丙烯進行了元素分析、DSC、TG、紅外吸收光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、DEPT、質(zhì)譜和粉末X-衍射的測定，樣品的結(jié)構(gòu)經(jīng)解析確證為頭孢丙烯。 按中國藥典2000版二部附錄有關(guān)要求，并參照美國藥典25版頭孢丙烯項下有關(guān)規(guī)定，對按上述工藝制備的頭孢丙

3、烯進行了檢測，重點考察了結(jié)晶性、(E)異構(gòu)體、酸度、水分、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標。因本品為上海施貴寶公司進口的原料，在國內(nèi)市場上并無銷售，所以在研究過程中，我們未能對自研原料與進口原料進行有關(guān)物質(zhì)方面的比較研究。但對自研片劑與進口片進行了有關(guān)物質(zhì)比較，結(jié)果表明，采用上述工藝制成的原料符合美國藥典25版的要求。含量測定項，按照美國藥典的方法采用HPLC法，并進行了系統(tǒng)性研究。在以上工作的基礎(chǔ)上，制定了頭孢丙烯的質(zhì)量標準草案。 結(jié)論與

4、啟示：所研制的頭孢丙烯原料在工藝合成路線主要開展只有一種方法，該法中的各步反應(yīng)為成熟的有機反應(yīng)，在工業(yè)上應(yīng)用很廣。因此，該法具有優(yōu)良的工業(yè)化條件。頭孢丙烯原料藥已于1999年由上海施貴寶公司完全進口，國內(nèi)沒有任何廠家生產(chǎn)和銷售，從產(chǎn)品上市前的醫(yī)院醫(yī)生調(diào)研顯示，醫(yī)生對該產(chǎn)品認知度很高，因此會成為近幾年的首選藥物。今后在我國市場的發(fā)展前景十分廣闊。頭孢丙烯原料合成工藝及質(zhì)量標準開發(fā)和研究將填補國內(nèi)生產(chǎn)空白. 實驗存在的主要問題還是實