醋酸可的松合成的新工藝研究.pdf

1、醋酸可的松，化學(xué)名17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯。屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，主要用于治療腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，也可用于治療自身免疫性疾病和過敏性疾病。
　　對于醋酸可的松的合成，多是以17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（以下簡稱21-脫氧可的松）為原料，在C-21位上進(jìn)行鹵代反應(yīng)，然后再與親核試劑發(fā)生酯化反應(yīng)得到產(chǎn)品。目前實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的是碘代、酯化路線。本文參考有關(guān)文獻(xiàn)，以21-

2、脫氧可的松為原料，采用溴代、酯化新方法合成醋酸可的松，并對工藝進(jìn)行了優(yōu)化。具體工作主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
　?。?）開展了以21-脫氧可的松為原料經(jīng)C-3位羰基保護(hù)、成鹽、溴代“一鍋法”耦合生成1-（21-溴-17α-羥基-11,20-二酮孕甾-4-烯-3叉）吡咯烷氯化物（以下簡稱溴代鹽）的合成路線的研究與優(yōu)化。單因素實驗考查了吡咯烷與21-脫氧可的松摩爾比、溴與21-脫氧可的松摩爾比、溴代反應(yīng)時間、溴代反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響

3、。確定適宜的反應(yīng)條件為（21-脫氧可的松量以1g計）：n（吡咯烷）：n（21-脫氧可的松）=1.3：1， n（Br2）：n（21-脫氧可的松）=2.2：1，溴代反應(yīng)時間6h，溴代反應(yīng)溫度35℃。此條件下，溴代鹽的質(zhì)量收率為76.1％（以21-脫氧可的松為基準(zhǔn)）?？s短了反應(yīng)步驟，而且收率較之前三步分開的總收率（65.8%）有了提高。
　?。?）開展了由溴代鹽到21-溴-17α-羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（以下簡稱溴代物）

4、的合成工藝研究與優(yōu)化。通過對堿類型的考查，確定無機(jī)堿K2CO3為脫保護(hù)試劑。在此基礎(chǔ)上單因素實驗考查了溴代鹽與K2CO3的摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、乙醇與水的體積比對反應(yīng)收率的影響。確定適宜的反應(yīng)條件為（溴代鹽量以0.15g計）：n（K2CO3）：n（溴代鹽）=3:1，T=5℃，t=4h，V（乙醇）：V（水）=1:11。此條件下，溴代物質(zhì)量收率89.5%（以溴代鹽為基準(zhǔn)），收率較之前（78.5%）有了較大提高。
　　（3）開展了

5、由溴代物到醋酸可的松的合成工藝研究與優(yōu)化。單因素實驗考查了溴代物與醋酸鉀的摩爾比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、溴代物與醋酸酐的摩爾比對反應(yīng)收率的影響，而且考查了相轉(zhuǎn)移催化劑對反應(yīng)的影響。確定適宜的反應(yīng)條件為（溴代物量以0.15g計）：n（溴代物）：n（醋酸鉀）=1:5，T=50℃，t=3h，n（溴代物）：n（醋酸酐）=1:3， TBAB（5%，以溴代物質(zhì)量計）。在此條件下，醋酸可的松的質(zhì)量收率90.0%（以溴代物為基準(zhǔn)），較之前（78.9%）有

6、了較大提高。
　　（4）建立了產(chǎn)品分析的TLC檢測條件，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜對溴代鹽、溴代物、醋酸酸可的松的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。
　　以21-脫氧可的松為原料，經(jīng)溴代、酯化這一新穎的路線合成醋酸可的松分三步完成，適宜的反應(yīng)條件下，本路線總收率為61.3%（質(zhì)量收率，以21-脫氧可的松為基準(zhǔn)）。此路線省去了一些中間產(chǎn)品的分離、縮短了反應(yīng)步驟，而且通過工藝優(yōu)化，改進(jìn)了反應(yīng)條件，提高了收率，具有潛在的工業(yè)生產(chǎn)價值