版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、為了提高喜樹堿衍生物水溶性,降低毒性,增強其抗腫瘤活性及在血漿中的穩(wěn)定性,采用了含氮雜環(huán)化合物對10羥基喜樹堿的10位進(jìn)行親核取代反應(yīng)合成的一系列含氮化合物。本課題組對前期實驗進(jìn)行了細(xì)致的研究,篩選出喜樹堿-10(S)-O乙基吡唑(CPT13)體外作用效果最顯著。在初步研究其體外抗腫瘤活性中,CPT13對拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性產(chǎn)生很強的抑制作用,這是其抗腫瘤活性機制之一,其還可以抑制人前列腺癌細(xì)胞(PC3)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT8)、人乳腺癌
2、細(xì)胞(MCF7)、人肺腺癌細(xì)胞(A549)的細(xì)胞生長,在0.008至25μM的范圍內(nèi)具有明顯的時間和劑量依賴性。在四種腫瘤細(xì)胞中,CPT13對HCT8細(xì)胞的抑制作用最強。同時還研究了CPT13誘導(dǎo)HCT8腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機制,即CPT13誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡主要通過影響細(xì)胞周期,激活線粒體凋亡途徑以及調(diào)節(jié)一些相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)如Bcl-2、Bax、p53蛋白水平的變化。本論文主要對喜樹堿衍生物CPT13體內(nèi)組織分布和藥代動力學(xué)進(jìn)行深入探討
3、,運用高效液相色譜法和高效液相質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析CPT13在動物體內(nèi)的變化。研究結(jié)果如下:
1.本文首次建立了高效液相色譜-質(zhì)譜(1iquid chromatography tandem massspectrometry,LC-MS/MS)測定動物體內(nèi)CPT13的分析方法,即標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍是1-1000 ng/mL內(nèi),曲線的相關(guān)系數(shù)為0.9998,LLOQ為1 ng/mL,日間和日內(nèi)精密度分別低于2.58%和6.28%,同
4、時精確度變化范圍是97.34-110.67%,CPT13在不同的存儲條件下均穩(wěn)定。
2.藥代動力學(xué)結(jié)果表明單劑量口服分別給藥50 mg/kg,30 mg/kg和10 mg/kg,血漿中藥物濃度具有一定的劑量依賴性,AUC0-t和AUC0-∞也同樣具有劑量依賴性。同時,口服給藥后,CPT13在體內(nèi)的t1/2近似0.67 h,直到480 min的時候仍能檢測到藥物濃度。靜脈給藥0.1 mg/kg,藥物在體內(nèi)快速經(jīng)過Ⅰ項代謝,給
5、藥2 h后,藥物在血漿中的濃度接近LLOQ值。通過藥代動力學(xué)參數(shù)的計算,CPT13在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度近似3%。
3.同時建立了用HPLC法檢測小鼠靜脈給藥后CPT13在各組織中的濃度變化,分析方法的特異性、線性、靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度、回收率和穩(wěn)定性均良好。靜脈給藥后,藥物在肺,肝臟和腎臟中的濃度最高,其次是脾和心,最少的是胃和小腸。胃在給藥5 min時檢測到的濃度接近最低檢測線,以后的時間點均沒有檢測到藥物濃度,
6、小腸、心和脾在給藥60 min時候達(dá)到最低值,而肺、肝臟和腎臟在480 min時仍能檢測到藥物濃度。通過計算得到CPT13在不同組織中的AUC值,可以明顯的看出肺、肝臟和腎臟的AUC值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他組織。
本文通過動物體內(nèi)實驗,得出了一系列口服和靜脈給藥后CPT13在動物體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)參數(shù),同時直觀的考察了靜脈給藥后,CPT13在不同組織中的藥物含量變化。以上實驗結(jié)果為CPT13進(jìn)一步研究及開發(fā)為新藥提供很好的依據(jù),并為
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 甲氧基喜樹堿的藥代動力學(xué)研究.pdf
- 羥基喜樹堿微膠囊藥代動力學(xué)研究.pdf
- 維格列汀衍生物的藥代動力學(xué)和組織分布研究.pdf
- 維格列汀衍生物YHX-13在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)及組織分布研究.pdf
- 抗癌藥物喜樹堿衍生物的研究.pdf
- 霧化吸入羥基喜樹堿治療肺癌的臨床前藥代動力學(xué)研究.pdf
- 生物可降解peg化喜樹堿前藥及其衍生物的合成
- 喜樹堿衍生物合成及殺蟲活性研究.pdf
- 60680.羥基喜樹堿脂質(zhì)體的研制及動物藥代動力學(xué)研究
- 姜黃素衍生物抗腫瘤活性和藥代動力學(xué)研究.pdf
- 膽酸偶聯(lián)喜樹堿新衍生物的合成及生物活性測定.pdf
- 注射用納米羥基喜樹堿與注射用羥基喜樹堿臨床前藥物代謝動力學(xué)和組織分布比較.pdf
- 生物可降解PEG化喜樹堿前藥及其衍生物的合成.pdf
- 生物樣本中鉤藤堿的濃度測定及其動物體內(nèi)藥代動力學(xué)和組織分布研究.pdf
- 新型喜樹堿衍生物抗腫瘤生物活性分析.pdf
- 喜樹堿衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf
- 膽酸-喜樹堿偶聯(lián)物A2的抗腫瘤活性及藥代動力學(xué)研究.pdf
- 喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成及初步評價.pdf
- 荷葉生物堿的分析及其體內(nèi)藥代動力學(xué)研究.pdf
- 諾氟沙星在大黃魚體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布.pdf
評論
0/150
提交評論